在細胞表面，錨定在細胞膜上，多種蛋白質發(fā)揮功能，這對細胞至關重要。這些蛋白質，統(tǒng)稱為表面組，是細胞與外界的天線，發(fā)送和接收信號，使其能夠與其他細胞通信。它們還可用作分子的守門員，將材料輸入和輸出細胞，并使細胞能夠附著在其他細胞或結構上。

在醫(yī)療領域具有在surfaceome了濃厚的興趣，并用它來治療疾病。大約三分之二的已知藥物通過精確插入特定的表面蛋白并觸發(fā)細胞信號級聯(lián)來實現(xiàn)其效果。

改革范式

然而，盡管聽起來實際和簡單，但目前的“一種藥物 - 一種目標”方法具有嚴重的缺點：可以在許多不同的細胞類型上發(fā)現(xiàn)給定的目標表面蛋白質。因此，許多藥物不僅攻擊靶細胞類型，而且攻擊其他細胞類型。這是許多藥物具有不良副作用的一個原因。

為了尋找替代方案，位于ETH分子系統(tǒng)生物學研究所和健康科學與技術系(D-HEST)的Bernd Wollscheid教授的研究小組正在研究細胞表面蛋白質的分布和組織。他們的目標是采取新的方法，希望找到更合適的藥物干預目標。

迄今為止，人類細胞中表面組織的多樣性尚未得到研究。在解決這一問題的最初步驟中，Wollscheid集團的成員博士生Damaris Bausch-Fluck和生物信息學家Ulrich Goldmann共同創(chuàng)建了這些分子的計算機模擬庫存。他們的研究最近發(fā)表在PNAS期刊上。

研究人員在他們的工作中利用了機器學習的好處：首先，他們教會計算機通過喂食先前實驗中收集的蛋白質數(shù)據來編譯表面蛋白質的特性和特征。計算機將細胞表面特異性特征的存在轉化為分數(shù)，然后計算人類中發(fā)現(xiàn)的大約20,000個蛋白質的表面組分。最后他預測了蛋白質可能出現(xiàn)在細胞表面的得分。

預測很大程度上是正確的

最后，計算機生成的庫存包含大約2,900種不同的蛋白質。換句話說，在人類細胞中的所有蛋白質中，七分之一可能出現(xiàn)在細胞表面上。新開發(fā)的算法在預測中實現(xiàn)了高度準確性：隨后的實驗回顧顯示，超過93%的病例計算機是正確的。

此外，研究人員還能夠證明表面蛋白的數(shù)量因細胞類型而異。利用細胞系上可公開獲取的數(shù)據，他們能夠證明免疫細胞只有大約500種不同的表面蛋白，而肺和腦細胞則超過1,000種。但表面蛋白質種類最多的細胞是原代干細胞，約有1,800種不同的細胞。“細胞系的表面蛋白質組比剛從體組織中去除的細胞更復雜，因為細胞系相互作用的相互作用不那么多樣化，”Wollscheid說。ETH 研究人員將他們的研究結果存儲在公共數(shù)據庫中。

組織和分配是關鍵

然而，鑒定表面組蛋白中蛋白質的發(fā)生率和多樣性并不會自動產生新藥。“表面蛋白質不是均勻分布的，而是在功能單元中被分類為'島'。這些單位具有不同的蛋白質組合，因而具有不同的功能，”Damaris Bausch-Fluck說道，他不僅是上述研究的主要作者。 ，還有“化學生物學當前觀點”雜志的評論文章。在后者中，她和她的同事提出了關于如何在納米尺度上組織表面組以及“蛋白質島”如何影響細胞功能和信號傳導的不同選擇。

以下類比可能有助于解釋表面蛋白質的排列方式及其功能：如果蛋白質與人類一樣大，那么細胞的表面積將是紐約市中央公園面積的三倍。公園中的棒球場將是這些功能島嶼中的一個，蛋白質 - 球員 - 將自己分組用于特定功能 - 在這種情況下是棒球比賽。如果球員離場，他們就失去了以這種方式運作的能力。

隨后的更改會更改功能

此外，每種細胞類型都會產生不同濃度的表面蛋白。一旦它們制成，表面蛋白質可以被改變，例如用糖分子或磷酸鹽“裝飾”。結果，它們具有其他功能，如果沒有這種分子“裝飾”，它們將無法執(zhí)行。這就是為什么Wollscheid不談論蛋白質，而是談論蛋白質形成。底層結構可能總是相同的，但隨后對原始蛋白質的改變產生具有各種功能的多種不同形式。

群島作為治療目標

Wollscheid說：“在開發(fā)新藥時，了解具有多種蛋白質的功能單位并將其作為潛在目標牢記在心是至關重要的。” 例如，可以設計抗體藥物而不是僅尋找一種特定蛋白質，以同時與幾種不同的靶標對接，以中和功能島。由于島嶼是更加特定于給定的細胞類型，如癌癥的細胞，可以想到，這種方法意味著疾病可以更有針對性的方式，用較少的副作用來治療。

Wollscheid解釋說：“目前我們正在努力探索各種細胞類型表面上留下的許多空白區(qū)域- 幾乎就像是為不知名的大陸出發(fā)的老先驅。”