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      癌癥治療的新線索可能隱藏在微觀分子機(jī)器中
      
			
      
				2019-02-27 10:27:13
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      佛羅里達(dá)州立大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)表示，埋藏在人體細(xì)胞中令人眼花繚亂的錯(cuò)綜復(fù)雜的機(jī)器深處可能是治療一系列致命癌癥的關(guān)鍵。在一項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白酶體生成中一個(gè)關(guān)鍵的缺失步驟 - 細(xì)胞中的微小結(jié)構(gòu)處理蛋白質(zhì)廢物 - 并且發(fā)現(xiàn)對(duì)這一步驟進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的操作可以證明是治療癌癥的有效途徑。
      

      癌癥治療的新線索可能隱藏在微觀分子機(jī)器中
      

      他們的研究結(jié)果發(fā)表在Cell Reports上。
      

      “蛋白酶體有點(diǎn)像細(xì)胞的蛋白質(zhì)回收中心，”該研究的共同作者，F(xiàn)SU醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授Robert Tomko說(shuō)。“通常，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)是為了實(shí)現(xiàn)某種功能而產(chǎn)生的，一旦完成這一功能，就不再需要它們，需要將它們移除。”
      

      蛋白酶體收集那些不需要的，受損的或有缺陷的蛋白質(zhì)并將它們分解成氨基酸結(jié)構(gòu)單元，隨后將其重新用于生產(chǎn)新蛋白質(zhì)。蛋白酶體由60多種蛋白質(zhì)亞基組裝而成，“然而，它們不僅僅是從這些部位自發(fā)形成，”Tomko說(shuō)。
      

      “他們需要專門的輔助蛋白質(zhì)的幫助，稱為組裝分子伴侶，”他說(shuō)。“這些伴侶充當(dāng)工廠工人來(lái)建立蛋白酶體。一旦蛋白酶體被構(gòu)建，伴侶必須釋放它以使其能夠正常運(yùn)作，然后他們就可以開(kāi)始研究下一個(gè)。”
      

      這是組裝過(guò)程的這個(gè)階段 - 伴侶發(fā)布完全完成的蛋白酶體 - 對(duì)Tomko及其團(tuán)隊(duì)感興趣。在他們研究之前，負(fù)責(zé)觸發(fā)組裝蛋白酶體釋放的信號(hào)機(jī)制是一個(gè)謎，限制了科學(xué)家對(duì)蛋白酶體組裝的關(guān)鍵最后階段的理解。
      

      Tomko的小組發(fā)現(xiàn)，這個(gè)難題的答案與分子扭曲的奇怪壯舉有關(guān)。當(dāng)?shù)鞍酌阁w幾乎完成組裝時(shí)，它會(huì)暫時(shí)改變其形狀，為蛋白酶體的最終構(gòu)建塊連接在一起，為伴侶蛋白騰出空間。組裝完成后，蛋白酶體突然恢復(fù)原狀，擠出伴侶蛋白，最終完全釋放。
      

      “這一發(fā)現(xiàn)解釋了這個(gè)看似不可能的過(guò)程是如何發(fā)生的，而且重要的是，它表明通過(guò)控制它，我們可以調(diào)節(jié)蛋白酶體組裝以幫助治療某些類型的癌癥，”Tomko說(shuō)。
      

      癌癥細(xì)胞，就像健康的細(xì)胞，依靠蛋白酶收集和有毒蛋白質(zhì)免除。由于癌細(xì)胞產(chǎn)生大量受損蛋白質(zhì)，它們可以通過(guò)過(guò)量產(chǎn)生蛋白酶體組裝分子伴侶來(lái)補(bǔ)償，這些分子伴侶可以構(gòu)建更多蛋白酶體以滿足癌細(xì)胞的需要。這些勤奮的蛋白酶體清理工作人員隊(duì)伍使癌細(xì)胞免于自我毀滅，并使它們更有效地傳播。
      

      此外，Tomko和他的團(tuán)隊(duì)研究的特定伴侶蛋白，稱為gankyrin，是一種癌基因 - 一種遺傳物質(zhì)，在某些腫瘤中以高水平存在，并且已被證明可促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)。
      

      Tomko說(shuō)，如果科學(xué)家能夠設(shè)計(jì)出一種干擾gankyrin 伴侶蛋白“聚集” 來(lái)組裝蛋白酶體的方法，他們可能能夠減輕gankyrin的致癌作用，同時(shí)還能通過(guò)自身的毒性來(lái)譴責(zé)有害的癌細(xì)胞死亡蛋白質(zhì)。
      

      “首先，我們可以捕獲gankyrin并阻止它發(fā)揮其癌癥功能，”他說(shuō)。“其次，通過(guò)捕獲gankyrin并防止完成蛋白酶體組裝，我們可以使這些癌細(xì)胞對(duì)已經(jīng)過(guò)量產(chǎn)生的有毒，受損蛋白敏感.Gankyrin對(duì)于幾種類型的癌癥很重要，包括肝臟，結(jié)腸和宮頸，所以這種方法可能有助于治療多種器官類型的癌癥。“
      

      Tomko說(shuō)，下一步是確認(rèn)誘捕gankyrin對(duì)癌細(xì)胞有毒，但對(duì)健康細(xì)胞無(wú)毒。如果發(fā)現(xiàn)這種情況，他和他的團(tuán)隊(duì)可以開(kāi)始開(kāi)發(fā)用于臨床前測(cè)試的候選藥物。
      
			

			
        
      
			
      
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