細(xì)胞代謝物的變化已被證明可以在生命的最早階段調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的發(fā)育。代謝物是在細(xì)胞中維持生命的化學(xué)活性期間產(chǎn)生的簡(jiǎn)單化合物。最近的研究結(jié)果應(yīng)該能夠提高科學(xué)家使用胚胎干細(xì)胞生長(zhǎng)新組織和器官的能力，以替代那些因疾病或受傷而受損的人。這些發(fā)現(xiàn)還可能導(dǎo)致從不育到癌癥等常見(jiàn)疾病的新療法。

研究人員在11月16日出版的“ 自然細(xì)胞生物學(xué) ”雜志上報(bào)道了他們的研究。受精后，人類卵子開(kāi)始沿著輸卵管向下移動(dòng)。就像它一樣，它開(kāi)始分裂形成一個(gè)胚胎細(xì)胞球。這些細(xì)胞中的每一種，稱為幼稚的植入前胚胎細(xì)胞，具有發(fā)育成人體內(nèi)任何細(xì)胞類型的能力，這種能力稱為多能性。

當(dāng)發(fā)育中的胚胎進(jìn)入子宮時(shí)，如果要進(jìn)行妊娠，必須將其植入子宮內(nèi)膜。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，幼稚干細(xì)胞經(jīng)歷了一個(gè)關(guān)鍵的變化，因?yàn)樗鼈冞~出了分化成特定細(xì)胞類型的第一步，例如腸道，肌肉或神經(jīng)細(xì)胞。這種細(xì)胞被稱為引發(fā)胚胎干細(xì)胞。

“對(duì)母親子宮的植入可以說(shuō)是我們生活中最艱難的事情之一，”華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授，威斯康星大學(xué)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所副主任Ruohola-Baker說(shuō)。球隊(duì)。“事實(shí)上，大多數(shù)胚胎未能成功植入，懷孕結(jié)束。”組織再生領(lǐng)域的科學(xué)家對(duì)此轉(zhuǎn)變特別感興趣。雖然引發(fā)后植入后胚胎干細(xì)胞仍然可以變成任何類型的人類細(xì)胞，但它們比植入前的幼稚細(xì)胞更難以使用。

為了更多地了解幼稚和引發(fā)多能細(xì)胞之間的差異，威斯康星大學(xué)的研究人員首先比較了它們的基因表達(dá)譜。這項(xiàng)工作由俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)的高級(jí)研究員王玉良進(jìn)行，揭示了涉及影響細(xì)胞新陳代謝的基因的有趣差異。

“代謝基因的表達(dá)，特別是那些與線粒體功能相關(guān)的基因，在幼稚細(xì)胞中的表達(dá)要高得多，”王說(shuō)。“在稱為煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的特定酶的基因表達(dá)方面也存在很大差異。”

為了確定這些變化的影響，Ruohola-Baker實(shí)驗(yàn)室的研究生Henrik Sperber使用了一種稱為質(zhì)譜的技術(shù)來(lái)比較代謝物細(xì)胞內(nèi)的水平。

這種被稱為代謝組學(xué)分析的方法提供了一個(gè)“化學(xué)快照”，可以非常詳細(xì)地描繪特定階段細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的情況。通過(guò)觀察細(xì)胞代謝組學(xué)譜，研究人員發(fā)現(xiàn)可以區(qū)分幼稚和致敏的多能細(xì)胞。

發(fā)現(xiàn)在幼稚細(xì)胞中富集的明顯代謝物是甲基煙酰胺，縮寫(xiě)為MNA，代謝酶的產(chǎn)物，其水平在許多癌癥中增加 - 煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶，縮寫(xiě)為NNMT。

當(dāng)活躍時(shí)，NNMT從稱為S-腺苷甲硫氨酸的化合物消耗甲基。該甲基通常用于稱為表觀遺傳組蛋白甲基化的基因調(diào)控過(guò)程。

如果沒(méi)有足夠的S-腺苷甲硫氨酸供應(yīng)，則不能通過(guò)組蛋白甲基化進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而不能進(jìn)行正確的基因表達(dá)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在幼稚細(xì)胞中，NNMT具有活性，并通過(guò)降低可用的甲基水平而表現(xiàn)為代謝“甲基匯”。因此，它通過(guò)表觀遺傳組蛋白甲基化限制了基因抑制。

另一方面，在引發(fā)的細(xì)胞中，NNMT活性低。結(jié)果，S-腺苷甲硫氨酸可用于細(xì)胞進(jìn)入致敏狀態(tài)所需的這些表觀遺傳修飾。

事實(shí)上，通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)敲除特定基因，Ruohola-Baker實(shí)驗(yàn)室的代理講師Julie Mathieu證明，通過(guò)單獨(dú)操縱NNMT活性，可以穩(wěn)定細(xì)胞處于引發(fā)或幼稚狀態(tài)。

“我們的研究結(jié)果表明，單獨(dú)的代謝物似乎能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞功能和分化的許多關(guān)鍵變化，”Ruohola-Baker說(shuō)。“除了推進(jìn)我們對(duì)人類胚胎發(fā)育的理解之外，研??究結(jié)果還表明我們可以使用代謝物，相對(duì)簡(jiǎn)單的化合物來(lái)改變常見(jiàn)疾病治療中的細(xì)胞命運(yùn)。”

例如，這種方法最終可能形成治療不孕癥最常見(jiàn)原因的基礎(chǔ) - 胚胎成功植入失敗或影響導(dǎo)致癌癥發(fā)展的細(xì)胞變化。