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      蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)闡明了病毒如何接管細(xì)胞
      
			
      
				2019-01-29 11:31:51
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      利用尖端成像技術(shù)，Salk研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，該蛋白質(zhì)復(fù)合物可以使類似于人類免疫缺陷病毒(HIV)的病毒在宿主體內(nèi)建立永久性感染。與先前的假設(shè)相反，新詳細(xì)的病毒蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)表明這種類型的分子結(jié)構(gòu)在逆轉(zhuǎn)錄病毒中是不同的。這些信息有助于揭示逆轉(zhuǎn)錄病毒如何將其基因組信息插入人體細(xì)胞，并且不僅可能對治療HIV等疾病有影響，而且可能對改善基因治療方法以向基因突變患者提供新DNA有意義。
      

      蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)闡明了病毒如何接管細(xì)胞
      

      “逆轉(zhuǎn)錄病毒如何整合的細(xì)節(jié)差異遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過以前的想法，并導(dǎo)致完全不同的感染模式，”Salk研究員和新論文的共同資深作者Dmitry Lyumkis在2016年2月18日發(fā)表于“ 自然”雜志上。逆轉(zhuǎn)錄病毒將其遺傳信息插入宿主自身的基因組中，基本上將宿主的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴《局圃旃S。在眾所周知的逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV的情況下，這些病毒基因整合到人免疫細(xì)胞中，最終殺死它們。一個長期存在的謎團(tuán) - 部分是由于缺乏對蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的了解 - 一直是決定病毒DNA插入人類基因組的地方。
      

      一種稱為intasome的蛋白質(zhì)復(fù)合物負(fù)責(zé)將病毒DNA不可逆地插入人類DNA中，這是使逆轉(zhuǎn)錄病毒引起疾病的重要步驟。由于HIV本身很難研究，因此大多數(shù)關(guān)于intasomes的知識是基于另一種稱為原型泡沫病毒或PFV的逆轉(zhuǎn)錄病毒的工作。根據(jù)與HIV病毒相關(guān)的標(biāo)本相關(guān)挑戰(zhàn)，Lyumkis和Engelman以及弗朗西斯克里克研究所的同事Peter Cherepanov開始著手確定小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)的組織結(jié)構(gòu)，這在某些方面與PFV的關(guān)系比HIV更密切。
      

      “MMTV intasome結(jié)構(gòu)為逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA整合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)定義了一種意想不到的新模式，”Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授，共同資深作者Alan Engelman說。
      

      為了確定MMTV的分子結(jié)構(gòu)，該團(tuán)隊采用了一種名為低溫電子顯微鏡(cryoEM)的新技術(shù)，這種方法與傳統(tǒng)成像技術(shù)相比具有多項優(yōu)勢。例如，研究人員不需要將蛋白質(zhì)哄騙成晶體形式來對其進(jìn)行成像，這是X射線晶體學(xué)更常見技術(shù)所需要的一種命中過程。在cryoEM中，蛋白質(zhì)直接在液體溶液中冷凍。然后，通過測量電子束如何偏離冷凍樣品，科學(xué)家們可以確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
      

      Lyumkis利用這項尖端技術(shù)詳細(xì)描述了與病毒DNA鏈結(jié)合的MMTV基因組結(jié)構(gòu)(結(jié)構(gòu)在入侵宿主細(xì)胞時的外觀)。研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然PFV復(fù)合物由四種蛋白質(zhì)組分組成，稱為整合酶，與兩條病毒DNA鏈結(jié)合，但MMTV組裝體每兩片病毒DNA有8個整合酶分子。
      

      Lyumkis說，這種關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)差異意味著當(dāng)它們準(zhǔn)備將病毒DNA插入基因組時，復(fù)合物與宿主DNA的相互作用不同。PFV更喜歡高度彎曲的宿主基因組中的斑點，而MMTV選擇直接的DNA片段。艾滋病病毒的偏好仍然是一個謎，但新的觀察結(jié)果提供了一個意想不到的分子框架，在其中解釋有關(guān)艾滋病毒和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒的過去和未來數(shù)據(jù)。
      

      Lyumkis和Engelman的團(tuán)隊正在努力了解MMTV一體化復(fù)合體在病毒整合步驟中經(jīng)歷的一系列事件，從結(jié)合病毒DNA到捕獲宿主DNA并催化病毒DNA插入宿主基因組。Lyumkis還計劃應(yīng)用cryoEM技術(shù)研究HIV納米分子復(fù)合物本身。Lyumkis補(bǔ)充說：“技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施已經(jīng)到位，所以現(xiàn)在我認(rèn)為我們可以使用cryoEM解決這些棘手且表現(xiàn)不佳的標(biāo)本。”
      
			

			
        
      
			
      
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