來自國家人類基因組研究所(NHGRI)的十幾位基因獵手最近聚集在美國馬里蘭州羅克維爾的國立衛(wèi)生研究院(NIH)內(nèi)部測序中心(NISC)，分析第一個完整DNA序列的數(shù)據(jù)。 NIH臨床中心患者 志愿者患者參加了ClinSeq TM研究，這是一項跨NIH研究，旨在了解心臟病的遺傳根源以及在臨床研究環(huán)境中使用基因組測序工具實現(xiàn)個性化健康益處的挑戰(zhàn)。

ClinSeq TM研究始于2007年，招募的患者包括一組顯示心臟病的警告征兆和癥狀的患者。研究人員使用大規(guī)模醫(yī)學測序來收集有關(guān)每個參與者基因組成的詳細數(shù)據(jù)，然后分析這些數(shù)據(jù)，以了解個體遺傳變異與心臟病風險的關(guān)系。該研究旨在開發(fā)一種基礎(chǔ)設(shè)施，用于在臨床研究環(huán)境中生成和使用大規(guī)模醫(yī)學測序。

“這一成就代表了ClinSeq TM以及整個NIH校內(nèi)計劃的一個重要里程碑，”NHGRI主任Eric Green，醫(yī)學博士，博士說。“為了使基因組測序工具從實驗室轉(zhuǎn)移到臨床，我們需要開發(fā)新的更好的策略來分析序列數(shù)據(jù)，以有效地指導患者護理。”

ClinSeq TM志愿者使用Illumina新一代測序系統(tǒng)提供了在NISC測序的血液樣本。該過程始于6月，完成的序列于11月初交付。Illumina系統(tǒng)對二鏈二核人DNA進行測序，覆蓋率達到50倍; 相比之下，人類基因組參考序列代表單倍體基因組和適度的8-10倍覆蓋。序列的重復覆蓋提高了數(shù)據(jù)的置信度。

研究人員最初選擇了大約300個疾病候選基因，在患者的基因組中進行分析，以便與心臟病相關(guān)聯(lián)。ClinSeq TM團隊的臨床部分還通過標準測試和掃描評估患者的心臟健康狀況。

“我們選擇這名患者進行這項開創(chuàng)性的努力，因為他有著非凡的心臟病家族史，”ClinSeq TM首席研究員，醫(yī)學博士，NHGRI遺傳病研究處負責人Les Biesecker 說。“他的許多家庭成員患有早發(fā)性心臟病。然而，他們沒有任何可能導致這種疾病的已知疾病，因此這個問題的遺傳原因仍然是一個謎。”

患者的基因組序列包含350萬個變異或突變。但是，只有少數(shù)這些可能對患者的健康產(chǎn)生有害影響。根據(jù)Biesecker博士的說法，在為期一天的狂歡活動中，該小組可能會從候選基因列表中找出15到30個序列變異。

在對其分析中使用的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫工具進行了兩個小時的定位后，Biesecker博士開始為參加NHGRI生物信息學家和人類分子遺傳學家的基因搜尋工作分配任務(wù)。“誰想要5號染色體?” 雙手在房間里掠過，基因獵手認真地完成了他們的任務(wù)。“我可以做所有的拷貝數(shù)變體嗎?” NISC生物信息學團隊的成員Nancy Hansen問道，他提到了一種特定類型的變異或突變，涉及堿基的重復拷貝。其他形式的人類基因組變異包括DNA序列的缺失和插入，以及以與預(yù)期不同的順序出現(xiàn)的DNA序列。

對患者癥狀和家庭成員癥狀的初步分析指出了患者基因組序列中的四個區(qū)域，可以探索這些區(qū)域以特異性地解決對心臟病的易感性。

Jim Mullikin，博士，NHGRI副研究員，NISC比較基因組學部門負責人，在過去的12年里，NIH研究人員為大規(guī)模DNA測序提供了機會。“我們通常會查看許多個體的DNA序列中的一些突變，”Mullikin解釋說。“這一次，我們正在研究一個人的大量突變。這個問題有一個完全不同的因素。”

Clesson Turner，醫(yī)學博士，來自Walter Reed醫(yī)學中心的遺傳學家，他最近在NHGRI的醫(yī)學遺傳學分會完成了臨床和分子遺傳學研究，并且是ClinSeq TM研究小組的成員，他說：“我們對這個血統(tǒng)有很多了解，”指的是家庭的健康史。“現(xiàn)在我們擁有患者的基因組，我們可以學到更多東西。”

大約半小時后，Biesecker博士將小組的注意力吸引到房間頭部的大型投影屏幕上。“我們可能有一個發(fā)現(xiàn)，”他宣稱。“我認為我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了我們的第一個臨床突變。”隨后，Biesecker博士在數(shù)據(jù)庫中找到了一個注釋，該突變傳達了一種罕見隱性疾病的攜帶者風險。

該發(fā)現(xiàn)涉及與心臟病無直接相關(guān)的臨床癥狀，但它仍然是患者或家庭成員可能想知道的特征。

到那天結(jié)束時，Biesecker對初步調(diào)查結(jié)果感到興奮。“我知道我們今天從一個病人的基因組中學到了什么，我對我們最終可以了解心臟病的情況感到樂觀，因為我們分析了更多的患者基因組，”他說。