美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員研究家族性地中海熱(FMF) - 一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，導(dǎo)致患者經(jīng)歷看似無(wú)端的反復(fù)發(fā)燒事件 - 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的途徑，可以引發(fā)這些患者的炎癥。這些發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)先天免疫系統(tǒng)的基本了解，這是人體抵抗感染的第一道防線，并可能改善FMF和其他炎癥狀況患者的治療選擇。該研究于2011年5月19日早期在線版Immunity上發(fā)布。

當(dāng)編碼蛋白質(zhì)pyrin的稱為MEFV的基因發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)發(fā)生FMF 。反過(guò)來(lái)，突變?cè)鰪?qiáng)而不是減少pyrin的免疫信號(hào)傳導(dǎo)活性。Pyrin信號(hào)在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，特別是炎癥方面起著關(guān)鍵作用。

FMF主要影響從地中海盆地周圍地區(qū)出現(xiàn)的人口。從兒童時(shí)期開(kāi)始，患者會(huì)出現(xiàn)24小時(shí)至3天的反復(fù)發(fā)作癥狀，包括發(fā)燒，嚴(yán)重的腹痛，關(guān)節(jié)疼痛，皮疹或尖銳的胸痛。一些FMF患者還在腎臟和其他重要器官中形成炎性蛋白質(zhì)的累積，這可導(dǎo)致腎衰竭和死亡。

多達(dá)20%至30%的猶太人，阿拉伯人，亞美尼亞人和土耳其人是FMF突變的單一副本的載體，盡管較小的百分比含有通常需要發(fā)展癥狀的兩個(gè)拷貝。FMF的發(fā)作通?？梢酝ㄟ^(guò)每日使用秋水仙堿來(lái)預(yù)防，秋水仙堿也是一種有時(shí)用于痛風(fēng)的藥物。然而，秋水仙堿并不總是在FMF中起作用，并且它可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。

1997年，由國(guó)家人類基因組研究所科學(xué)主任Dan Kastner，醫(yī)學(xué)博士，博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，pyrin是FMF中突變的蛋白質(zhì)。吡啶的鑒定導(dǎo)致FMF的基因測(cè)試的發(fā)展以及隨后發(fā)現(xiàn)的其他遺傳上不同的遺傳性發(fā)熱。但根據(jù)卡斯特納博士的說(shuō)法，仍有兩個(gè)重要的謎團(tuán)。“我們不知道pyrin的突變?nèi)绾螌?dǎo)致炎癥，或者為什么載體頻率在地中海人群中如此之高，”他說(shuō)。

Kastner博士及其合作者隨后表明，pyrin通過(guò)白細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1(IL-1)，一種細(xì)胞信號(hào)蛋白或細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)炎癥。IL-1細(xì)胞因子是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放出兩種類型的白細(xì)胞，釋放出各種免疫細(xì)胞，這些細(xì)胞凝聚在身體的防御之中。然而，尚不清楚pyrin是否通常作為缺乏FMF的IL-1抑制劑，或作為在FMF中被激活的IL-1的誘導(dǎo)物。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，Kastner博士和他的同事轉(zhuǎn)向動(dòng)物模型，培育具有靶向遺傳變異的小鼠。最初，他們假設(shè)MEFV突變敲除了正常pyrin蛋白的產(chǎn)生，并且功能性pyrin的喪失引起FMF。為了測(cè)試這個(gè)想法，Kastner和他的合作者創(chuàng)造了研究人員稱之為FMF的敲除小鼠模型，其中他們破壞了MEFV的pyrin產(chǎn)生，期望功能性pyrin蛋白的喪失會(huì)產(chǎn)生這種疾病的癥狀。老鼠。令人驚訝的是，敲除小鼠沒(méi)有顯示出疾病的跡象。

Kastner博士的團(tuán)隊(duì)隨后改變了策略。他們不是敲除正常的MEFV基因，而是在MEFV基因中產(chǎn)生靶向變化，以產(chǎn)生改變形式的pyrin蛋白。先前對(duì)人類的研究表明，大多數(shù)FMF患者的MEFV突變僅涉及遺傳密碼中的一個(gè)字母。單字母變化可以在相應(yīng)的pyrin蛋白中產(chǎn)生單個(gè)氨基酸的取代，這可以改變蛋白質(zhì)的工作方式。

由于大多數(shù)FMF相關(guān)突變出現(xiàn)在基因的特定區(qū)域，研究人員選擇性地將這些變化插入與人類疾病相關(guān)的小鼠基因組的相同區(qū)域。結(jié)果稱為敲入式鼠標(biāo)。在目前的Immunity研究中，該研究的資深作者Kastner博士及其合作者表明，F(xiàn)MF敲入小鼠具有與FMF患者相當(dāng)?shù)膰?yán)重自發(fā)性炎癥癥狀。

對(duì)這些敲入小鼠的研究表明，F(xiàn)MF相關(guān)的pyrin突變通過(guò)激活I(lǐng)L-1引起炎癥。這些小鼠中IL-1活化的機(jī)制似乎與其他已知的IL-1活化機(jī)制無(wú)關(guān)，并且可能在許多其他類型的炎癥中起作用。對(duì)FMF患者具有潛在重要性，阻斷IL-1的策略完全阻斷了敲入小鼠的炎癥。

“我們使用這種小鼠模型的發(fā)現(xiàn)澄清了FMF的發(fā)病機(jī)制，并支持在對(duì)秋水仙堿無(wú)反應(yīng)或不能耐受藥物治療的FMF患者中啟動(dòng)IL-1抑制劑試驗(yàn)，”主要作者Jae Jin Chae博士說(shuō)。 ，NHGRI醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)炎癥疾病科的科學(xué)家。Chae博士還觀察到骨髓移植成功治療了敲入小鼠。骨髓移植的風(fēng)險(xiǎn)目前排除了其在人類疾病中的應(yīng)用。

在未來(lái)使用動(dòng)物模型的研究中，研究人員希望了解為什么來(lái)自地中海盆地的這么高百分比的人群攜帶FMF的基因突變。他們推測(cè)，當(dāng)病原體(可能是一種流行病)對(duì)該地區(qū)人口的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生挑戰(zhàn)時(shí)，該突變可能在歷史的某些方面具有優(yōu)勢(shì)。研究人員希望將這種可能的進(jìn)化選擇性優(yōu)勢(shì)與一種已知的病原體聯(lián)系起來(lái)。

研究共同作者包括來(lái)自NHGRI醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)和遺傳與分子生物學(xué)分會(huì)以及國(guó)家癌癥研究所皮膚病學(xué)分會(huì)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)計(jì)劃的研究人員。