去年，桑格研究所大膽宣布 “ 我們都是突變體 ”，當時發(fā)表的一項研究顯示，健康的個體攜帶了大約60個來自父母的新突變。然而，并非所有這些突變都是有意義的，因為一些突變可能落在基因組區(qū)域而沒有任何目前已知的功能。本月的下一個基因組進展側(cè)重于一類特定的突變，即“功能喪失(LoF)變異”。

LoF被定義為預測會導致蛋白質(zhì)編碼基因功能喪失的遺傳變異體; 換句話說，基因組序列的一些變化阻止了正常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。由于LoF變異可導致衰弱性疾病，如囊性纖維化和Duchenne肌營養(yǎng)不良癥，它們通常被認為是罕見的; 然而，許多科學家懷疑LoF變種實際上可能非常普遍，即使在健康人群中也是如此。事實上，在人類基因組計劃之后產(chǎn)生的前幾個全基因組序列各自在顯然正常的個體中包含數(shù)百個LoF變體。

使用來自1000 Genomes Project試驗階段的數(shù)據(jù)，由英國Hinxton的Wellcome Trust Sanger研究所的博士后研究員Daniel MacArthur博士領(lǐng)導的研究小組開始密切關(guān)注這一點。一類變體并衡量它們的真實程度。

自人類基因組計劃結(jié)束以來的十年中，國際HapMap項目等合作試圖測量全球人口中基因組的差異。目前的國際合作，稱為1000基因組計劃，旨在對超過2,500個個體的基因組進行測序，以發(fā)現(xiàn)在所研究的群體中發(fā)生頻率至少為1%的所有變異。該項目的試驗階段基于從三個主要人群中選出的185人：尼日利亞伊巴丹的約魯巴人; 北歐或西歐血統(tǒng)的Utahans; 來自北京的中國人，以及來自東京的日本人。

麥克阿瑟及其同事在數(shù)據(jù)集中確定了2,951個候選LoF變體，并使用生物信息學工具去除可能是測序錯誤或注釋工件的變種。然后，他們通過實驗驗證并手動重新注釋剩余的候選者，以獲得一組“高可信度LoF等位基因” - 幾乎可以肯定的LoF變體。

這個過濾數(shù)據(jù)集的結(jié)果令人驚訝：研究人員估計健康個體的基因組每個都包含大約100個LoF變體，并且這些基因中的大約20個完全失活。一個人如何攜帶如此多的LoF變種并且仍然健康?

通過檢查歐洲血統(tǒng)的一個特定個體的細節(jié)，僅鑒定為NA12878，基因組攜帶97個LoF變體：18個處于純合狀態(tài)(意味著沒有預期功能蛋白)，28.7%的LoF變體僅影響子集來自各自基因的已知轉(zhuǎn)錄物。

而在更大的圖片中，含有高置信度LoF等位基因的基因似乎比不失去其功能的基因區(qū)域的進化保守性更低。有意義的是，基因功能越重要，進化就越不能容忍基因的破壞版本; 個人無法生存繁殖。

含有LoF的基因具有更多的旁系同源物(同一家族中的基因可能是重復事件的結(jié)果)和與旁系同源物更高的序列相似性，表明冗余。換句話說，如果基因是無活性的，其功能可以通過旁系同源基因的某種程度補償。

含有LoF的基因與其他基因的相互作用也較少，而且它們編碼的蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)的相互作用較少，這表明它們是細胞內(nèi)較少的必需通路的一部分。

LoF變體在編碼嗅覺受體(鼻子中產(chǎn)生嗅覺的受體)的基因中更常見，并且在參與蛋白質(zhì)結(jié)合，基因調(diào)控和解剖學發(fā)育等關(guān)鍵功能的基因中較少見。

在談到這項研究時，麥克阿瑟博士說：“即使在使用這種嚴格的過濾器之后，看到如此多的功能喪失變異仍留在”典型“基因組中，這當然令人驚訝。這是一個有用的提醒，人類基因組不是不穩(wěn)定;有些人中存在許多基因，而其他人則被淘汰，包括一些最終會完全從人群中消失的基因。

在一個方面，這項關(guān)于功能喪失變體的研究非常謙卑; 它顯示了在理解基因組生物學方面還有多少空白。在dbSNP中不存在1000個基因組項目試點數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的70%的高可信度LoF變種(自20世紀90年代末大規(guī)模測序開始以來慢慢積累的基因變異數(shù)據(jù)庫)。它還演示了通過系統(tǒng)地梳理大型數(shù)據(jù)集可以學到多少東西。隨著全基因組測序研究數(shù)量的增加，本研究中使用的分析策略可能非常有價值。并且由于低頻率的LoF變異存在于低頻率(這就是稀有疾病罕見的原因)，來自其他研究和更大規(guī)模測序工作的數(shù)據(jù)將有助于更詳細地研究這些等位基因及其對人類發(fā)育和生物學的影響。