僅在男孩身上發(fā)現(xiàn)的一種罕見的遺傳性疾病正在幫助國家人類基因組研究所(NHGRI)的研究人員解開關(guān)于身體如何抵御感染的秘密。研究一種稱為X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)的遺傳性疾病的小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)了新的細節(jié)，解釋了缺失的蛋白質(zhì)如何破壞兩種重要類型的白細胞T和B細胞之間的通訊，這些細胞在T細胞和B細胞中起關(guān)鍵作用。免疫。

這些發(fā)現(xiàn)也有助于解釋為什么在一些XLP患者中，T細胞和B細胞之間的錯誤傳達可能是致命的，將其變成一種常常致命的免疫疾病，由一種非致命的常見病毒感染引發(fā)，Epstein-Barr病毒(EBV) 。在免疫學雜志6月7日的在線版本中報道了通過SLAM受體調(diào)節(jié)突觸組織和細胞溶解閾值的陽性和陰性信號。

XLP影響了大約百萬分之一的男孩。這些兒童中約有一半經(jīng)歷了對EBV感染的嚴重免疫反應，導致癥狀包括發(fā)燒，肝炎，脾臟腫大，異常低數(shù)量的抗體，以及在某些情況下，淋巴瘤和其他血液疾病。EBV感染B細胞，并且通常，身體清除這種感染，但是具有XLP的個體不能殺死這些EBV感染的細胞。

“目前尚不清楚為什么所有這些患者都死于Epstein-Barr病毒，現(xiàn)在我們有了更好的想法，”資深作者，NHGRI遺傳病高級研究員Pamela Schwartzberg博士說。研究處(GDRB)。該論文的其他作者包括Roseanne F. Zhao，Jennifer Cannons和Mala Dutta，以及GDRB，以及Gillian M. Griffiths和英國劍橋醫(yī)學研究所“這些結(jié)果告訴我們一種全新的方式來研究T細胞如何和B細胞相互作用并提供T細胞如何調(diào)節(jié)B細胞功能的見解。這使我們不僅可以更好地了解疾病的病理生理學，還可以了解我們?nèi)绾潍@得長期抗體免疫的基本機制。

T細胞有兩種形式 - 病毒殺滅型，稱為細胞毒性或“殺傷性”T細胞，輔助T細胞，有助于各種細胞功能。例如，B細胞產(chǎn)生抗輔助T細胞輔助感染的抗體。另一方面，殺傷性T細胞負責識別和殺死病毒感染的細胞。通常，T細胞殺死EBV感染的B細胞，患者從感染中恢復。

由于基因的突變阻止個體制造稱為SAP的蛋白質(zhì)，因此該系統(tǒng)在XLP中發(fā)生分解。正常時，SAP調(diào)節(jié)產(chǎn)生抗體的B細胞和T細胞之間的通訊，這會破壞外來入侵者，如病毒。

Schwartzberg博士及其同事表明，這種突變會導致所謂的“陽性”和“陰性”信號之間復雜的相互作用，從而中斷T細胞和B細胞之間更復雜的臨時結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有SAP的情況下，另一個分子進入并關(guān)閉T細胞-B細胞連接，阻止免疫系統(tǒng)預防EBV感染。

Schwartzberg博士早期在XLP和免疫力小鼠模型方面的工作緊隨其后。Schwartzberg博士的研究小組與國家過敏和傳染病研究所的研究人員合作，此前表明免疫功能受損是由T細胞和B細胞之間的異常相互作用引起的。缺乏SAP的小鼠缺乏稱為生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)。這些是B細胞產(chǎn)生特異性抗體的位點，并且所謂的“記憶B細胞”是為了長期免疫而制造的。

“由于T細胞不能很好地粘附于B細胞，并且主要缺陷是XLP患者不能殺死EBV感染的B細胞，我們認為這種無法粘在一起可能是該疾病的一個主要特征。輔助T細胞不能幫助B細胞產(chǎn)生抗體，通常殺死感染B細胞的殺傷性T細胞不能殺死它們，“Schwartzberg博士說。

結(jié)合使用特殊顯微鏡觀察細胞相互作用以及詳細的生物化學，Schwartzberg博士的團隊隨后獲得了一個綜合圖像，說明為什么這些動物對感染沒有正確反應。研究人員發(fā)現(xiàn)殺傷性T細胞對SAP缺陷小鼠B細胞表面的信號沒有正常反應。它們也不能殺死B細胞靶標，盡管T細胞可以殺死任何其他類型的感染細胞。通常，SAP與細胞表面受體家族結(jié)合。

更具體地，形成稱為“免疫突觸”的有組織結(jié)構(gòu)，其中T和B細胞相互作用。在XLP中，T細胞 - 輔助細胞和殺傷細胞 - 不能以穩(wěn)定的方式與B細胞相互作用，因為它們?nèi)狈AP，這是一系列生化信息中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。它們也不能為B細胞形成抗體或長期免疫提供幫助。

“據(jù)認為，如果你沒有SAP，你就不會從這些受體中得到正面的信號，”她說。“但我們發(fā)現(xiàn)，在沒有SAP的情況下，并不是這些受體不會發(fā)出信號，而是它們會招募一種強烈的負信號分子，一種主動關(guān)閉信號傳導的酶。” 當研究人員阻斷其中一種受體或酶時，他們發(fā)現(xiàn)它們可以阻止負面信號，事實上，它可以讓T細胞殺死EBV感染的B細胞。

大多數(shù)XLP患者除了骨髓移植外，幾乎沒有很好的治療選擇。盡管新療法還需數(shù)年時間，Schwartzberg博士仍然希望她的團隊正在進行的研究工作，包括其最新發(fā)現(xiàn)，將繼續(xù)“為疾病的機制提供新的見解，并為治療方法開辟新的可能性”。

施瓦茨伯格博士指出，在許多慢性感染中，例如艾滋病毒和丙型肝炎病毒，T細胞的特征是稱為“疲憊”，即不能正常工作。

“這些研究結(jié)果提出了一個問題，即我們在XLP中看到的這些相同類型的負面信號是否與疲憊有關(guān)，”她說，并補充說這些結(jié)果“不僅可以提供如何治療這種疾病的見解，而且可以提供如何治療這種疾病的方法 - 術(shù)語病毒感染，我們沒有良好的治療方法。“