從揭示DNA的雙螺旋到編碼構(gòu)成人類完整基因藍(lán)圖的大約30億個代碼的序列，我們的內(nèi)在發(fā)現(xiàn)之旅充滿了歷史性的里程碑。實現(xiàn)對人類基因組的理解 - 例如，人類基因組中編碼的信息，以及它如何發(fā)揮作用以及如何與環(huán)境相互作用 - 是一項令人興奮的科學(xué)事業(yè)，因為它有可能揭示我們的DNA如何產(chǎn)生所有人的關(guān)鍵見解構(gòu)建人類所需的蛋白質(zhì)。這些知識將對生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的眾多前沿問題產(chǎn)生廣泛的影響，包括基因調(diào)控，個體間的自然差異，疾病易感性和人類進(jìn)化。

然而，閱讀和解釋人類基因組序列已被證明是非常具有挑戰(zhàn)性的?？茖W(xué)家已經(jīng)能夠識別大約21,000個蛋白質(zhì)編碼基因，這在很大程度上是通過使用很久以前建立的遺傳密碼。但是這些蛋白質(zhì)編碼區(qū)僅構(gòu)成人類基因組的約1%，并且基因組的其他功能部分不存在類似的代碼。多年來積累的證據(jù)表明，至少有一部分剩余的99%的基因組對于調(diào)節(jié)基因表達(dá)至關(guān)重要，但我們?nèi)狈θ蛴^點，即基因組的功能有多大，這些其他功能區(qū)域位于何處，以及他們活躍的細(xì)胞類型。

為了解決這方面的差距，DNA元素百科全書(ENCODE)于2003年啟動，作為理解如何解釋鎖定在基因組中的信息的下一步驟之一。ENCODE項目由國家人類基因組研究所(NHGRI)資助，旨在系統(tǒng)地識別和編目所有功能元素 - 遺傳藍(lán)圖的一部分，這些元素可能對指導(dǎo)我們的細(xì)胞功能至關(guān)重要 - 存在于我們的DNA中。最初建立的重點是人類基因組1%的試點項目，ENCODE在2007年被擴展到全基因組分析; 同年，一個名為modENCODE的相關(guān)項目被啟動，以繪制蠕蟲(C. elegans)和蒼蠅(D. melanogaster)中的所有功能區(qū)域。)基因組。在其擴大規(guī)模階段，ENCODE項目是由32個研究小組組成的聯(lián)盟的大規(guī)模合作，該小組由400多名科學(xué)家組成。

這項雄心勃勃的努力的主要成果現(xiàn)已在2012年9月6日發(fā)表的30篇協(xié)調(diào)論文中報道，自然，基因組研究和基因組生物學(xué)問題，以及ENCODE資助的其他科學(xué)，細(xì)胞和核酸研究論文。它們共同突出了對15萬億字節(jié)原始數(shù)據(jù)的初步分析，這些原始數(shù)據(jù)來自涉及147種細(xì)胞類型的1640個數(shù)據(jù)集。

在這些寶庫數(shù)據(jù)中，研究人員發(fā)現(xiàn)超過80%的人類基因組至少有一種生物化學(xué)活性。雖然目前還不知道所有這些DNA是否都有助于細(xì)胞功能，但大多數(shù)DNA都可以轉(zhuǎn)錄成RNA。此外，近20%的基因組與DNase超敏反應(yīng)或轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)，這兩種常見特征用于鑒定調(diào)節(jié)區(qū)。這些測量值都比先前估計的要高得多，即5-10%的基因組是功能性的。

值得注意的是，確定了超過400萬個似乎是監(jiān)管區(qū)域或“交換機”的區(qū)域。這些開關(guān)很重要，因為它們可以以不同的組合使用，以控制打開和關(guān)閉哪些基因，以及它們的表達(dá)時間，地點和程度。實際上，這提供了用于確定身體中不同細(xì)胞類型的特征和功能的精確指令。這些監(jiān)管開關(guān)的變化，特別是那些調(diào)節(jié)關(guān)鍵生物過程的變化，可以因此影響疾病的發(fā)展。人類基因組中發(fā)現(xiàn)的驚人的基因調(diào)控活性是驚人的，因為更多的基因組編碼監(jiān)管指令而不是蛋白質(zhì)，并提出了關(guān)于基因組如何參與健康和疾病的各種復(fù)雜問題。

作為生物醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)信息資源，ENCODE項目提供的數(shù)據(jù)可通過ENCODE門戶網(wǎng)站公開訪問?，F(xiàn)在已生成這些分析中使用的數(shù)據(jù)量的兩倍以上，并通過此門戶提供。

除了單獨的論文之外，還根據(jù)探索特定科學(xué)主題的“線程”組織了結(jié)果。這種在不同期刊中合并，組織和呈現(xiàn)來自不同論文的相關(guān)部分的數(shù)據(jù)的新方法有助于通過生成的大量數(shù)據(jù)和分析來促進(jìn)更好的用戶導(dǎo)航。

ENCODE結(jié)果已經(jīng)影響了科學(xué)家們對新數(shù)據(jù)和現(xiàn)有數(shù)據(jù)的思考方式。例如，自然界中的線程#12ENCODE網(wǎng)站側(cè)重于功能信息對理解人類基因組內(nèi)遺傳變異的影響。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)先前已用于梳理與特定人類疾病或其他特征相關(guān)的區(qū)域的基因組。通過比較數(shù)百到數(shù)千人的DNA序列，無論是否存在特定疾病，研究人員已經(jīng)能夠識別含有與疾病相關(guān)的變體的區(qū)域。有趣的是，在非編碼區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了超過90%的這些變體。然而，由于給定區(qū)域內(nèi)的遺傳變異可能與同一區(qū)域內(nèi)的許多其他變異相關(guān)，因此難以確定哪些變體對增加的疾病風(fēng)險具有因果貢獻(xiàn)。

但是，當(dāng)研究人員將ENCODE鑒定的非編碼功能元件的位置與GWAS先前確定的疾病相關(guān)遺傳變異進(jìn)行比較時，他們發(fā)現(xiàn)兩者之間存在驚人的相關(guān)性：與疾病或其他特征相關(guān)的遺傳變異在基因組。這是令人興奮的，因為它提供了一個總體框架，用于查看許多不同的疾病(包括阿爾茨海默氏癥，糖尿病，心臟病和癌癥) - 并確定導(dǎo)致它們的眾多遺傳變異 - 超出了編碼蛋白質(zhì)的DNA背景。

即使在其非凡的科學(xué)貢獻(xiàn)之外，ENCODE項目的結(jié)構(gòu)模型也從根本上改變了大規(guī)模科學(xué)項目的實施方式。諸如ENCODE分析虛擬機等資源提供對各種分析階段的訪問，包括輸入數(shù)據(jù)集，分析方法和代碼包。ENCODE軟件工具，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，實驗指南和質(zhì)量指標(biāo)均可在ENCODE門戶網(wǎng)站免費獲取。這使得其他研究人員能夠獨立評估和復(fù)制數(shù)據(jù)和分析 - 重點是科學(xué)訪問，透明度和可重復(fù)性 - 或者使用類似的方法來分析他們自己的數(shù)據(jù)。

迄今為止，來自ENCODE之外的實驗室的170份出版物在人類疾病，基礎(chǔ)生物學(xué)和方法開發(fā)方面的工作中使用了ENCODE數(shù)據(jù)。通過建立基礎(chǔ)參考數(shù)據(jù)集以及相應(yīng)的分析資源，科學(xué)家們預(yù)計未來幾年將會有進(jìn)一步的突破。

然而，這只是一個開始，在我們能夠從基因組序列中提取所有功能和疾病相關(guān)的讀數(shù)之前還有許多工作要做。瞥一眼各種線索將表明未來的挑戰(zhàn)很多，從計算和分析挑戰(zhàn)到揭示基因調(diào)控的復(fù)雜機制。了解DNA代碼的線性2D序列如何與折疊DNA的復(fù)雜3D分形模式相關(guān)聯(lián)，這對于塑造調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)相互作用非常重要，這也是必不可少的。

ENCODE制定的基礎(chǔ)對于幫助我們弄清楚遺傳變異如何影響基因調(diào)控，人類健康和疾病將是非常寶貴的。為了擴大和建立對人類基因組的更全面的了解，NHGRI再次資助ENCODE項目四年，通過研究其他細(xì)胞類型和因素來深化功能元素目錄; 這個擴建階段還將關(guān)注新的數(shù)據(jù)分析方法。通過在正常和疾病條件下更好地理解遺傳學(xué)，我們最終將能夠?qū)崿F(xiàn)將個性化基因組測序和個性化基因組醫(yī)學(xué)帶入臨床的全部潛力。