雖然看到紅色的溪流而不是稻草色的尿液而感到震驚，但 Dunham Aurelius沒有意識(shí)到他需要去看醫(yī)生。他是20歲出頭的耐力跑運(yùn)動(dòng)員和鐵人三項(xiàng)運(yùn)動(dòng)員，他消除了身體上的不適，并推斷他可能在周日的長(zhǎng)跑中過于努力。出血持續(xù)時(shí)，Aurelius與泌尿科和生殖器官疾病專家泌尿科醫(yī)生預(yù)約。醫(yī)生診斷出了一塊腎結(jié)石，這是奧雷利烏斯在20多歲和30多歲時(shí)忍受的第一次。他成為泌尿科醫(yī)生以及內(nèi)分泌學(xué)家和腎病學(xué)家的常見病患者，他們分別專注于內(nèi)分泌腺和腎臟疾病。

Aurelius的腎臟形成的石頭大小和頻率令醫(yī)生感到驚訝。他已經(jīng)超過15塊石頭; 他腎臟中的一個(gè)磷酸鈣質(zhì)量測(cè)量為3厘米。他的醫(yī)生在他的血液中檢測(cè)到高維生素D水平，但他們不確定其意義或?yàn)楹嗡_發(fā)了這些結(jié)石。

奧列里烏斯并不是唯一一個(gè)在他的醫(yī)療奧德賽中。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)稀有疾病研究辦公室是國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心的一部分，估計(jì)約有6%的尋求幫助的患者患有未確診的疾病。超過五年后，大約15%的患者仍未確診患有某種疾病。

Aurelius在沒有醫(yī)療干預(yù)的情況下驅(qū)逐了許多腎結(jié)石。有一次，他帶了一袋石頭給他的泌尿科醫(yī)生，他稱贊他是腎結(jié)石世界的終極斗士。然而，有些寶石需要疼痛且有時(shí)是危險(xiǎn)的手術(shù)。這個(gè)問題惡化到Aurelius每年進(jìn)行多次手術(shù)。在他第一塊石頭差不多20年后，他開始急切地想要在38歲時(shí)做出診斷。

2008年，新墨西哥大學(xué)健康科學(xué)中心的Aurelius內(nèi)分泌學(xué)家了解了一項(xiàng)新的NIH計(jì)劃 -未確診疾病計(jì)劃(UDP)。盡管醫(yī)生盡最大努力做出診斷，UDP正在招募病情不明原因的病人。如果NIH的多學(xué)科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)能夠跟進(jìn)，那么新計(jì)劃將接受轉(zhuǎn)診。在Aurelius的案例中，線索是他的高維生素D水平。

2009年，他成為了37 日進(jìn)行為期一周的訪問，NIH臨床中心中的75例在UDP的第一年評(píng)估。通過隨后幾個(gè)月進(jìn)行的基因組分析，NIH醫(yī)生最終發(fā)現(xiàn)，Aurelius DNA中的突變導(dǎo)致CYP24A1酶的功能喪失，導(dǎo)致維生素D水平升高。在妻子的幫助下，奧雷利烏斯改變了飲食習(xí)慣，使他的病情有了很大的改善。

“我開始尋找含有低鈉或無(wú)鈉維生素D的食物，然后敲打木材，這就完全不同了。” 奧里利烏斯剛剛達(dá)到了兩年無(wú)石頭的標(biāo)志。“這是我沒有結(jié)石的最長(zhǎng)的運(yùn)行時(shí)間，”他說。“我認(rèn)為這是飲食和NIH。我很高興。”

UDP使用最先進(jìn)的DNA測(cè)序技術(shù)

在Aurelius的團(tuán)隊(duì)中，William“Bill”Gahl，醫(yī)學(xué)博士，博士，NHGRI臨床主任和UDP的創(chuàng)始主任。盡管憑借飆升的資歷和眾多的專業(yè)獎(jiǎng)項(xiàng)，和藹可親的Gahl博士親自與UDP患者聯(lián)系，同時(shí)解決他們困難的生物問題。他閱讀了波浪上到達(dá)他桌面的醫(yī)療記錄，并帶領(lǐng)專業(yè)診所和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)員到UDP課程中學(xué)習(xí)個(gè)人。Gahl博士的工作人員從患者的血液中提取DNA，并通過最先進(jìn)的DNA測(cè)序技術(shù)，嘗試檢測(cè)導(dǎo)致其罕見病癥的遺傳變異。

“我們預(yù)計(jì)可能會(huì)診斷出我們實(shí)際入院的患者中有10%或15%，而且我們已大致達(dá)到這一目標(biāo)，”加爾博士說。“在某種程度上，簡(jiǎn)單地做出診斷對(duì)患者有幫助。他們的生活中的一些確定性，某些期望以及與診斷相關(guān)的一些預(yù)后令人感到安慰。”

在該計(jì)劃的前五年中進(jìn)行的大約100次診斷中，UDP臨床醫(yī)生報(bào)告了世界上最稀有的一些病癥。這些病例包括世界上僅有的五種癲癇病例中的一種病例，其中迄今為止全世界只有6個(gè)家族發(fā)現(xiàn)了皮膚病，而且僅有20個(gè)家庭報(bào)告了一例神經(jīng)退行性疾病。在最初的兩年中，最多的UDP應(yīng)用程序來(lái)自神經(jīng)病學(xué)轉(zhuǎn)診。UDP被診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥或Lou Gehrig病的一種形式，以及一種不尋常的發(fā)育遲緩形式，這兩種疾病最近都被報(bào)道為不同的疾病。

“我們非常注重遺傳，因?yàn)檫@對(duì)診斷來(lái)說是不可或缺的，”加爾博士說。事實(shí)上，UDP已經(jīng)確定了15種以前沒有與人類疾病相關(guān)的基因。

UDP團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了新的疾病。他們的第一次報(bào)告是在2011年2月，當(dāng)時(shí)UDP團(tuán)隊(duì)與國(guó)家心肺血液研究所的合作者在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了一篇論文。成人發(fā)病狀況與影響下肢的進(jìn)行性和疼痛性動(dòng)脈鈣化有關(guān)。Gahl博士及其同事診斷出來(lái)自三個(gè)不相關(guān)家庭的九個(gè)人的罕見動(dòng)脈疾病 - 這是唯一已知患有這種疾病的人。研究人員稱其為CD73缺乏引起的動(dòng)脈鈣化或ACDC。

Gahl博士保留了一組關(guān)于UDP的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。從2013年第一季度開始，NIH收到了來(lái)自患者和醫(yī)生的超過7,500個(gè)查詢，超過2,700個(gè)醫(yī)療記錄，并接受了620名患者參與該計(jì)劃。超過550名患者在NIH臨床中心接受了評(píng)估。

擴(kuò)展地平線

UDP在使用最先進(jìn)的基因組工具診斷疑難病例方面非常成功，NIH正在將該計(jì)劃擴(kuò)展為一項(xiàng)名為未診斷疾病網(wǎng)絡(luò)(UDN)的國(guó)家計(jì)劃。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院共同基金(NIH Common Fund)是為支持許多NIH研究所共同感興趣的項(xiàng)目而設(shè)立的，將在七年內(nèi)投資1.45億美元建立該網(wǎng)絡(luò)。UDN將解決數(shù)百個(gè)預(yù)期病例，并采用新分子技術(shù)實(shí)現(xiàn)的新方法。

“未確診的疾病網(wǎng)絡(luò)的推出恰逢生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的重大進(jìn)展，特別是在基因組學(xué)領(lǐng)域，這對(duì)于診斷罕見病癥至關(guān)重要，”醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士Teri Manolio說。作為NHGRI基因組醫(yī)學(xué)部的主任，她負(fù)責(zé)監(jiān)督負(fù)責(zé)規(guī)劃UDN擴(kuò)展的近15個(gè)成員工作組。

NIH共同基金將擴(kuò)大UDP的容量，最初支持美國(guó)各地學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的七個(gè)臨床站點(diǎn)。自2012年7月宣布以來(lái)，工作組與共同基金代表多達(dá)10個(gè)NIH的研究所和中心，計(jì)劃并宣布了資助機(jī)會(huì)，以支持新的臨床站點(diǎn)和協(xié)調(diào)中心。預(yù)計(jì)資金將在2014財(cái)年開始，此后不久將開始招募患者。

“這是唯一專注于診斷的共同基金計(jì)劃，”美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院戰(zhàn)略協(xié)調(diào)辦公室負(fù)責(zé)監(jiān)督共同基金的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人瑪麗佩里博士說。“它也是唯一關(guān)注罕見疾病的人。”

UDN在共同基金計(jì)劃中是不尋常的，因?yàn)樗鹪从贜IH設(shè)施的NIH校內(nèi)計(jì)劃。因此，它有可能成為將校內(nèi)計(jì)劃中的創(chuàng)新方法轉(zhuǎn)移到研究組織(包括大學(xué)和其他研究機(jī)構(gòu))開展的校外資助計(jì)劃的原型。

核心目標(biāo) - 診斷和發(fā)現(xiàn)

除了繼續(xù)運(yùn)行UDP之外，Gahl博士還將擔(dān)任為擴(kuò)展計(jì)劃創(chuàng)建核心研究設(shè)施的顧問。UDN將根據(jù)類似于為UDP帶來(lái)如此多新穎案例的標(biāo)準(zhǔn)選擇案例進(jìn)行研究。

“這種擴(kuò)展允許中心之間共享數(shù)據(jù)，這意味著可以研究具有相同疾病的患者群體，”Gahl博士說。“我們將尋找可以讓我們深入了解新疾病的患者，我們有機(jī)會(huì)進(jìn)行診斷，并且進(jìn)行了醫(yī)學(xué)檢查，消除了已知疾病的可能性，”Gahl博士說。

NIH還將選擇一個(gè)UDN協(xié)調(diào)中心。通過協(xié)調(diào)中心，信息系統(tǒng)將允許網(wǎng)絡(luò)中的所有中心在適當(dāng)?shù)耐夂碗[私保護(hù)下共享參與患者產(chǎn)生的所有臨床和基因組數(shù)據(jù)。新網(wǎng)絡(luò)將包括資金，以便NIH研究人員可以與研究人員網(wǎng)絡(luò)合作，研究與疾病新近相關(guān)的基因。網(wǎng)絡(luò)中的任何專家都能夠就醫(yī)療狀況進(jìn)行咨詢并為診斷做出貢獻(xiàn)。

該網(wǎng)絡(luò)建議在2014年7月至2015年12月期間啟動(dòng)，開發(fā)和測(cè)試其操作程序。當(dāng)臨床站點(diǎn)全面運(yùn)行時(shí)，預(yù)計(jì)每個(gè)站點(diǎn)最終每年將招募至少50名患者。

“這項(xiàng)計(jì)劃將在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和全國(guó)各地的醫(yī)學(xué)和科學(xué)界開展合作，同時(shí)開發(fā)新的發(fā)現(xiàn)，其中許多將改善未確診疾病患者的生活，”Manolio博士說。