NHGRI研究人員幫助識別由錯誤基因表達引起的新代謝紊亂

國家人類基因組研究所(NHGRI)研究人員參加了與丹佛科羅拉多大學(xué)，加拿大蒙特利爾麥吉爾大學(xué)和瑞士蘇黎世大學(xué)兒童醫(yī)院同事的國際研究，他們描述了一種涉及身體缺陷的新疾病。處理維生素B12或維生素B12的能力。這種罕見的遺傳性疾病僅在男孩身上發(fā)現(xiàn)，可引起嚴重的神經(jīng)癥狀，包括發(fā)育遲緩，癲癇和腦畸形。

對新生兒的鈷胺素代謝缺陷進行了篩選，但新的疾病以前沒有被區(qū)分為相關(guān)病癥，即鈷胺素C缺乏癥或cblC。隨著他們的發(fā)現(xiàn)，2013年9月5日發(fā)表在美國人類遺傳學(xué)雜志 [cell.com]上，研究人員在X染色體上找到了一種基因改變，它調(diào)節(jié)了維生素B12代謝中關(guān)鍵酶的表達。新的疾病稱為鈷胺素X缺乏癥(cblX)。

“ CblX是源自轉(zhuǎn)錄失調(diào)的新一代代謝錯誤，”共同作者，NHGRI遺傳與分子生物學(xué)分會研究員，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士Charles Venditti說。“在新陳代謝的任何其他先天性錯誤中都沒有觀察到這種機制。”

研究人員確定男性患者的癥狀與cblC相似，但其篩查未檢測到與該病癥相關(guān)的基因改變。通過測序這些患者中的一個的整個外顯子組，他們發(fā)現(xiàn)X染色體上不同基因的改變。全外顯子組測序提供了包含蛋白質(zhì)編碼基因的1-2%基因組的詳細信息。他們隨后篩選了17名患者，發(fā)現(xiàn)其他13名患者的病變與第一名患者相同。

這種名為HCFC1的基因在調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，啟動與cblC相關(guān)的基因和酶的表達。HCFC1的改變導(dǎo)致該酶的表達降低。與鈷胺素紊亂相關(guān)的其他基因不同，HCFC1不在鈷胺素途徑中編碼酶。通過調(diào)節(jié)表達而不是編碼酶，它仍然影響鈷胺素的代謝。

“這一發(fā)現(xiàn)對家庭具有非常重要的遺傳咨詢意義，因為該基因位于X染色體上，與所有其他鈷胺素基因不同，”該研究的共同作者，NHGRI認證的遺傳咨詢師兼研究員Jennifer Sloan博士說。“雄性受到cblX的影響，因為它們只有一個X染色體拷貝。雌性不太可能受到影響，因為它們有兩條X染色體和一條正常運作的HCFC1基因拷貝。”

斯隆博士解釋說，攜帶HCFC1改變的女性有50%的機會將改變傳給每個男孩，導(dǎo)致cblX。所有其他鈷胺素疾病如cblC以不同的方式遺傳，稱為常染色體隱性遺傳，其中父母雙方都是攜帶者，并且在任一性別的兄弟姐妹中復(fù)發(fā)的可能性為25%。“基因檢測在這組疾病中至關(guān)重要，因此我們可以確定維生素B紊亂在家庭中再次發(fā)生的可能性，”她說。

來自科羅拉多州丹佛市的Max Watson是一個男孩，他的外顯子組測序指出了基因改變。他曾在美國國立衛(wèi)生研究院和科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院看過研究人員進行外顯子組測序的部分研究。這位9歲的孩子使用專門的輪椅和設(shè)備幫助他站立并搬到床上。他無法上課，但是在學(xué)校注冊，通過互聯(lián)網(wǎng)與同學(xué)交流。發(fā)現(xiàn)他的病情并不一定有助于這種疾病給他帶來的挑戰(zhàn)，以及他和他的家人每天見面。

“我們對所有這些都非常現(xiàn)實，”馬克斯的母親迪娜說。“我們從一開始就同意任何類型的研究的全部原因是，也許有一天，根據(jù)馬克斯的調(diào)查結(jié)果，另一個家庭將不會處于這種情況。我們對此表示滿意并且自豪馬克斯正在參與其中。 “

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