人類基因組研究所(NHGRI)召開研討會(huì)，討論大規(guī)模基因組學(xué)研究可以實(shí)質(zhì)性解決的科學(xué)問題和機(jī)遇，并考慮未來NHGRI計(jì)劃的選擇區(qū)域。

研討會(huì)強(qiáng)調(diào)了幾個(gè)關(guān)注的重要科學(xué)機(jī)會(huì)。首先，使用基因組測(cè)序來確定人類疾病和健康特征(包括孟德爾病癥和復(fù)雜疾病)的遺傳變異，仍然是一項(xiàng)重要活動(dòng)，需要大規(guī)模解決。其次，通過功能基因組學(xué)研究提高我們對(duì)變異影響的理解，對(duì)于了解基因 - 疾病關(guān)系至關(guān)重要。第三，仍然需要比較和進(jìn)化基因組測(cè)序來告知遺傳變異的優(yōu)先次序和解釋。第四，將基因組學(xué)轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)實(shí)踐需要對(duì)測(cè)序的臨床效用和臨床實(shí)施方法進(jìn)行批判性評(píng)估。最后，NHGRI應(yīng)該培養(yǎng)“良性循環(huán)”

NHGRI需要繼續(xù)支持所有這些領(lǐng)域的大量活動(dòng)，同時(shí)促進(jìn)跨領(lǐng)域的協(xié)調(diào)。在這些領(lǐng)域取得進(jìn)展將需要NHGRI計(jì)劃領(lǐng)域之間的協(xié)同工作，這些領(lǐng)域現(xiàn)在很大程度上是不同的。此外，由于項(xiàng)目與特定疾病和研究領(lǐng)域更加相關(guān)，NHGRI可能需要重新定義與其他研究所或資助者的界限和聯(lián)系。這些機(jī)會(huì)為評(píng)估大規(guī)模測(cè)序工作的未來發(fā)展方向帶來了激動(dòng)人心的挑戰(zhàn)。

NHGRI一直是創(chuàng)建本體和標(biāo)準(zhǔn)的領(lǐng)導(dǎo)者，并應(yīng)繼續(xù)在這一領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。鑒于世界上發(fā)生了大量測(cè)序，NHGRI可以采取措施對(duì)不同的測(cè)序工作進(jìn)行編目，并確保以真正有用的方式共享數(shù)據(jù)。鑒于原始數(shù)據(jù)無法始終共享，因此提高互操作性和協(xié)作也很重要。通過這些類型的努力，集體序列數(shù)據(jù)成為每個(gè)人更強(qiáng)大的資源。

鑒于研討會(huì)上發(fā)現(xiàn)的大量研究問題，NHGRI應(yīng)該關(guān)注開拓性和催化性的方法。研究所無法解決基因組學(xué)中的所有問題，而應(yīng)該定義和開發(fā)樣本項(xiàng)目。這些項(xiàng)目應(yīng)提供可以影響和加強(qiáng)大型科學(xué)界正在進(jìn)行的研究的模型，方法和資源。此外，鑒于闡明人類疾病遺傳基礎(chǔ)所涉及的工作范圍，NHGRI需要建立伙伴關(guān)系，整合并充分吸引相關(guān)科學(xué)專家，資金來源和社區(qū)。

介紹

2014年7月28日至29日，國家人類基因組研究所(NHGRI)召開了一次研討會(huì)，以獲取科學(xué)界關(guān)于NHGRI基因組測(cè)序計(jì)劃未來發(fā)展方向的意見。參與者名單見下文附錄1，NHGRI網(wǎng)站上有介紹。以前的GSP評(píng)估研討會(huì)是在2009年。干預(yù)五年來，基因組學(xué)方面取得了許多進(jìn)展：基因組測(cè)序的持續(xù)下降成本使得可以解決的問題的規(guī)模和范圍成倍增加; 預(yù)計(jì)臨床測(cè)序很快會(huì)使研究環(huán)境中產(chǎn)生的序列數(shù)據(jù)相形見絀; 新的功能研究方法正在出現(xiàn)，其中一些方法已經(jīng)為大規(guī)模的努力做好了準(zhǔn)備。這種不斷變化和復(fù)雜的景觀使得有機(jī)會(huì)根據(jù)2011年NHGRI戰(zhàn)略計(jì)劃提高思維，發(fā)現(xiàn)新機(jī)遇。

目前的GSP計(jì)劃是大規(guī)?；蚪M測(cè)序和分析中心(LSAC)，孟德爾基因組學(xué)中心(CMG)，臨床測(cè)序探索研究(CSER)計(jì)劃和基因組測(cè)序信息學(xué)工具(GS-IT)計(jì)劃。傳統(tǒng)上，NHGRI GSP計(jì)劃的特點(diǎn)是大規(guī)模，高度管理，以財(cái)團(tuán)為導(dǎo)向的項(xiàng)目，在關(guān)注科學(xué)和醫(yī)學(xué)相關(guān)研究領(lǐng)域的同時(shí)，產(chǎn)生社區(qū)資源和推進(jìn)技術(shù)。優(yōu)先考慮此類項(xiàng)目的新機(jī)會(huì)將確保NHGRI繼續(xù)引領(lǐng)重要資源，技術(shù)，實(shí)驗(yàn)室方法，數(shù)據(jù)分析和其他基因組方法的開發(fā)。促進(jìn)這些領(lǐng)域的進(jìn)步對(duì)于促進(jìn)我們對(duì)基因組生物學(xué)和改善人類健康的理解至關(guān)重要。

會(huì)議的目標(biāo)是：

確定大規(guī)?；蚪M學(xué)研究可以充分解決的科學(xué)問題和機(jī)遇，從基因組測(cè)序開始，還考慮其他基因組技術(shù)。

考慮未來NHGRI計(jì)劃的選項(xiàng)，以解決這些問題和機(jī)遇。

該研討會(huì)的目的是作為未來方向的戰(zhàn)略投入論壇，而不是對(duì)當(dāng)前普惠制的全民投票。NHGRI特別感興趣的是NHGRI旗艦計(jì)劃的巨大機(jī)會(huì); 關(guān)于研究所沒有做什么但應(yīng)該做什么的意見; 并討論大規(guī)模，基于財(cái)團(tuán)的追求的平衡和利益。最重要的是討論疾病變異發(fā)現(xiàn) - 與當(dāng)前LSAC和CMG計(jì)劃相關(guān)的領(lǐng)域 - 盡管研討會(huì)還包括關(guān)于臨床測(cè)序，信息學(xué)和分析以及功能基因組學(xué)的討論，所有其他NHGRI計(jì)劃感興趣的領(lǐng)域(例如，GS-IT，CSER，功能基因組學(xué)等。與臨床測(cè)序相關(guān)的領(lǐng)域，特別是CSER，將需要額外的長(zhǎng)期規(guī)劃，包括更廣泛地考慮其他NHGRI基因組醫(yī)學(xué)和道德，法律和社會(huì)影響(ELSI)活動(dòng)。GS-IT在當(dāng)前GSP中體現(xiàn)的基因組信息學(xué)還需要額外的計(jì)劃，涉及數(shù)據(jù)科學(xué)和信息學(xué)的其他工作，包括NHGRI生物信息學(xué)組合和大數(shù)據(jù)知識(shí)(BD2K)計(jì)劃(參見應(yīng)用2的簡(jiǎn)要說明)本摘要中提到的美國國立衛(wèi)生研究院[NIH]和NHGRI計(jì)劃的網(wǎng)站鏈接。

會(huì)議議程分為三個(gè)主要部分。第1部分是關(guān)于當(dāng)前NHGRI GSP科學(xué)的一系列演講和討論，包括NHGRI不應(yīng)追求這些領(lǐng)域的后果。在第2部分中，分組討論了NHGRI在未來五年內(nèi)可以在四個(gè)科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)的“重大挑戰(zhàn)”的目標(biāo)和策略：i)健康和疾病的遺傳結(jié)構(gòu); ii)將基因組變異發(fā)現(xiàn)與功能分析相結(jié)合; iii)臨床基因組測(cè)序; iv)比較和進(jìn)化基因組學(xué)。第3部分重點(diǎn)討論了NHGRI的選擇，以實(shí)施有組織的，協(xié)調(diào)良好的科學(xué)工作，以解決會(huì)議早些時(shí)候提出的想法。還有五場(chǎng)“挑戰(zhàn)會(huì)談”(摘自應(yīng)用4)，發(fā)言人致辭：“

在研討會(huì)開始時(shí)，NHGRI主任Eric Green博士指出，研討會(huì)議程旨在引出雄心勃勃的想法，并認(rèn)識(shí)到有許多機(jī)會(huì)和前進(jìn)的道路。與NIH的其他部分和基因組學(xué)世界相比，NHGRI很小。為了最大限度地發(fā)揮其未來大規(guī)模基因組學(xué)項(xiàng)目的影響，NHGRI將需要開發(fā)合作伙伴關(guān)系，共同資助和成本分?jǐn)偟哪Ｐ?。格林博士還指出，NHGRI將與國家人類基因組研究咨詢委員會(huì)(NACHGR)協(xié)商，在NHGRI戰(zhàn)略計(jì)劃和更大的校外研究計(jì)劃的總體背景下，將該研討會(huì)的反饋納入計(jì)劃討論。

本研討會(huì)摘要分為三個(gè)部分：1)上面列出的科學(xué)領(lǐng)域，側(cè)重于目標(biāo)，戰(zhàn)術(shù)和建議，2)從想法轉(zhuǎn)向?qū)嵤┑挠?jì)劃性建議，以及3)在大型領(lǐng)域提出的其他跨領(lǐng)域主題和建議小組討論。

第1節(jié)：科學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)和建議

健康與疾病的基因結(jié)構(gòu)

正如NHGRI戰(zhàn)略計(jì)劃所述，“基因組測(cè)序可用于確定從孟德爾病到常見復(fù)雜疾病的全方位疾病的遺傳變異。” 達(dá)到這一目標(biāo)還需要徹底了解等位基因頻率和變異類型的全部范圍。

邁克爾·博恩克(Michael Boehnke)提出的“發(fā)現(xiàn)賦予常見疾病風(fēng)險(xiǎn)的變種”

在接下來的五年中，我們應(yīng)該致力于促進(jìn)我們對(duì)人類疾病遺傳基礎(chǔ)的理解，并利用這些知識(shí)改善人類健康。

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)為理解與疾病相關(guān)的常見變異提供了豐富的經(jīng)驗(yàn)和成功; 然而，所鑒定的變異僅解釋了疾病遺傳性的一部分，并且許多這些發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)機(jī)制仍然是未知的。

大樣本量對(duì)于檢測(cè)與單一常見疾病相關(guān)的全譜遺傳變異至關(guān)重要。合理的起始估計(jì)是樣本量為25,000個(gè)病例和25,000個(gè)對(duì)照。

仔細(xì)選擇合適且新穎的研究設(shè)計(jì)也是最大化功效的重要方法。

由于頻率，嚴(yán)重程度或成本負(fù)擔(dān)，許多人類疾病引起我們的注意。對(duì)有限數(shù)量的示例性疾病進(jìn)行優(yōu)先排序可能包括：大量表現(xiàn)良好，廣泛同意的個(gè)體; 組織的調(diào)查小組，擁有數(shù)據(jù)共享和協(xié)作的記錄; 和其他資助者的財(cái)政支持。

NHGRI未能繼續(xù)在這一領(lǐng)域失去機(jī)會(huì)。更加分散的努力將減緩進(jìn)展，并導(dǎo)致更少的數(shù)據(jù)和信息共享，包括更少的數(shù)據(jù)互操作性。

“發(fā)現(xiàn)孟德爾疾病的基因組基礎(chǔ)”由羅德里克麥金尼斯提出

孟德爾條件很少見，但總的來說它們對(duì)人類健康產(chǎn)生了很大的影響，影響了超過2500萬美國人，每個(gè)受影響人一生都要花費(fèi)500萬美元。

確定所有孟德爾條件下的突變 - 其中絕大多數(shù)是功能喪失 - 的目標(biāo)是人類等同于小鼠敲除項(xiàng)目，并且對(duì)于理解人類生物學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)非常重要。

NHGRI CMG已經(jīng)證明了使用表型驅(qū)動(dòng)和基因型驅(qū)動(dòng)方法進(jìn)行疾病基因發(fā)現(xiàn)的高通量測(cè)序的能力。這項(xiàng)工作可以進(jìn)行診斷和預(yù)測(cè)性測(cè)試，并提高我們對(duì)多效性和遺傳異質(zhì)性的理解。

在分子水平上診斷孟德爾病癥對(duì)患者及其家屬是有益的。了解疾病的遺傳學(xué)和生物學(xué)，可以提供更準(zhǔn)確的遺傳咨詢，并有可能改善預(yù)防，預(yù)后和靶向治療。

盡管CMG迄今取得的進(jìn)展令人印象深刻，但仍有大量超過3,700種孟德爾條件的遺傳基礎(chǔ)。多達(dá)17,000個(gè)基因仍然是孟德爾條件的候選者。

了解孟德爾條件有助于我們對(duì)復(fù)雜疾病的理解，并且鑒定孟德爾病癥的基因可能導(dǎo)致適用于更廣泛患者的藥物靶標(biāo)。

會(huì)談，分組和討論的目標(biāo)，機(jī)會(huì)和建議包括：

定義基于人類疾病和健康特征的基因型 - 表型關(guān)系，作為闡明病理生理學(xué)以及所有人類基因和功能序列的基本分子，細(xì)胞和生物功能的手段。

NHGRI的作用是推進(jìn)范式，開發(fā)和評(píng)估方法和工具，建立基礎(chǔ)資源，并促進(jìn)與分類機(jī)構(gòu)和其他相關(guān)方的伙伴關(guān)系。

NHGRI無法研究所有常見疾病; 相反，努力應(yīng)該集中在代表健康和疾病相關(guān)表型譜的“范例”條件上。應(yīng)選擇表型以跨越一系列疾病分類：罕見和常見疾病; 兒科和成人病情; 和精神病，新陳代謝，發(fā)育和傳染病。應(yīng)考慮分子，中間和臨床表型。應(yīng)該包括不同種群的人口。應(yīng)選擇實(shí)例以實(shí)現(xiàn)多種研究范式的測(cè)試和開拓，例如評(píng)估不同的研究設(shè)計(jì)，“其他組學(xué)”的作用，以及外顯子組與全基因組方法的比較。

常見疾病的范例研究需要大樣本量。電力充足是不夠的; 這些研究需要很高的功效來發(fā)現(xiàn)疾病亞型和跨等位基因譜中的疾病相關(guān)變異。最好是進(jìn)行少量全面，高效的研究，而不是通過大量動(dòng)力不足的研究做出妥協(xié)。應(yīng)該考慮新穎的設(shè)計(jì)和提高功率的方法(NB Nancy Cox在她的挑戰(zhàn)演講中提出了一個(gè)新穎設(shè)計(jì)的例子。見App.4)。

NHGRI應(yīng)繼續(xù)為孟德爾和復(fù)雜疾病培養(yǎng)出至關(guān)重要的卓越品質(zhì)。需要不同的方法和專業(yè)知識(shí)，因此不應(yīng)將這些方案結(jié)合起來。但是，這些方案也應(yīng)該不是孤立的，應(yīng)該進(jìn)行協(xié)調(diào)和整合，以促進(jìn)協(xié)同方法和科學(xué)進(jìn)步。

孟德爾和復(fù)雜疾病落在頻譜，并且有值探索遺傳體系結(jié)構(gòu)的全分集，包括由引起的疾病從頭基因組的事件，與不完全或可變外的表型，并用遺傳和環(huán)境條件改性。

NHGRI需要在??縱向隊(duì)列中開發(fā)和支持測(cè)序，以用于發(fā)現(xiàn)和臨床測(cè)序。理想情況下，測(cè)序?qū)⒃谝蝗罕硇土己玫膫€(gè)體中進(jìn)行，這些個(gè)體隨著時(shí)間的推移隨后得出結(jié)果，并且隨著新信息的出現(xiàn)，可以重新接觸更深層次的表型。

創(chuàng)建并廣泛提供解釋生命科學(xué)，藥物發(fā)現(xiàn)，臨床預(yù)測(cè)和診斷中基因組序列變異所需的知識(shí)庫。

NHGRI應(yīng)繼續(xù)作為數(shù)據(jù)匯總和共享的領(lǐng)導(dǎo)者。這需要適當(dāng)承認(rèn)數(shù)據(jù)科學(xué)，生物信息學(xué)和工程方面的所需投資，以及對(duì)數(shù)據(jù)安全和隱私的適當(dāng)認(rèn)可。

利用全世界生成的大量序列數(shù)據(jù)，需要新的數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)設(shè)施模型，以促進(jìn)數(shù)據(jù)和信息共享，包括序列，表型和持續(xù)的臨床信息。雖然強(qiáng)烈需要采取行動(dòng)，但一些與會(huì)者告誡不要對(duì)單一數(shù)據(jù)公共模型過早達(dá)成共識(shí)，而是支持實(shí)現(xiàn)和評(píng)估多個(gè)可互操作模型的聯(lián)邦模型。全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟(http://genomicsandhealth.org/)正在這一領(lǐng)域開展工作。

一個(gè)目標(biāo)是了解功能喪失變異對(duì)每個(gè)基因的影響，包括可以被敲除而沒有明顯不良反應(yīng)的基因。盡管模式生物中的工作仍然很重要(參見下面的比較基因組學(xué))，但并非所有人類基因都具有其他生物體中的等同物，并且某些效應(yīng)對(duì)人類具有特異性。這也應(yīng)該解決僅在暴露于其他因素(基因修飾物，藥物基因組學(xué)變體，基因 - 環(huán)境相互作用等)時(shí)顯示出效果的變體。

國內(nèi)和國際“媒人”服務(wù)可以將患者(及其醫(yī)生)與具有相似遺傳變異和表型的其他患者聯(lián)系起來。其他服務(wù)(例如，由Baylor-Hopkins CMG開發(fā)的GeneMatcher)可以將研究人員與財(cái)團(tuán)聯(lián)系起來。這種聯(lián)系有助于發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用。這些服務(wù)需要醫(yī)生直接識(shí)別和交互，并與其他測(cè)序工作(包括由NHGRI贊助的那些測(cè)序工作)互操作。

NHGRI應(yīng)鼓勵(lì)提供額外資源，提供等位基因頻率數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化注釋以及有關(guān)人類基因組變異的其他相關(guān)聚合信息。

包括一系列人類疾病和人口疾病，以擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)，定義建筑，擴(kuò)大獲取和社會(huì)公正問題。

NHGRI需要繼續(xù)促進(jìn)人口，種族和種族的良好動(dòng)力研究，以盡量減少誰從發(fā)現(xiàn)和臨床測(cè)序中受益的差異。關(guān)注廣泛同意的個(gè)人可能會(huì)限制多樣性，因此NHGRI需要尋求新的方法來確保平衡。

對(duì)跨越人類多樣性的多個(gè)群體的研究允許更好地理解等位基因譜和疾病的遺傳結(jié)構(gòu)。一個(gè)群體中的罕見變異可能在其他群體中很常見或不存在。通過利用人口和疾病遺傳結(jié)構(gòu)，我們可以更好地闡明特定變異和基因與疾病的關(guān)系。

將基因組變異發(fā)現(xiàn)與功能整合

正如NHGRI戰(zhàn)略計(jì)劃中所討論的，繼續(xù)獲取基因組功能知識(shí)對(duì)于理解基因組的生物學(xué)和疾病的基因組基礎(chǔ)是有價(jià)值的。將變異發(fā)現(xiàn)與基因組功能分析相結(jié)合可以幫助預(yù)測(cè)以下因素：基于已鑒定標(biāo)簽變體的因果變異; 靶基因和基于疾病關(guān)聯(lián)的細(xì)胞類型; 和致病變體起作用的機(jī)制。

Joseph Ecker介紹的“大規(guī)模功能基因組學(xué)”

功能基因組學(xué)的長(zhǎng)期目標(biāo)是破譯基因和基因網(wǎng)絡(luò)受到調(diào)節(jié)的規(guī)則，并了解這種調(diào)節(jié)如何影響細(xì)胞功能，發(fā)育和疾病。

現(xiàn)有的測(cè)序程序沒有大規(guī)模檢查功能; 然而，一些現(xiàn)有的和即將到來的NHGRI(ENCODE，GGR，F(xiàn)unVar)和美國國立衛(wèi)生研究院共同基金(路線圖表觀基因組項(xiàng)目，GTEx，LINCS)計(jì)劃正在為我們的基因組功能的認(rèn)識(shí)作出了重要貢獻(xiàn)(見附錄2)。

一個(gè)挑戰(zhàn)是調(diào)節(jié)元件可以長(zhǎng)距離作用，這意味著調(diào)節(jié)變體不一定靶向最近的基因。有機(jī)會(huì)大規(guī)模地描述遠(yuǎn)距離染色質(zhì)相互作用和調(diào)節(jié)，以了解基因與其調(diào)節(jié)元件之間的連通性。

有希望的新興基因組編輯方法，例如CRISPR / Cas9，可以允許對(duì)分子和生物表型(包括疾病)的變體功能進(jìn)行快速和新穎的評(píng)估。

最近關(guān)于金發(fā)顏色分子基礎(chǔ)的論文(Guenther等，Nature Genetics。， 2014)證明了目前在識(shí)別非編碼變異因果函數(shù)方面面臨的挑戰(zhàn)，以及如何通過結(jié)合遺傳關(guān)聯(lián)研究，大規(guī)模克服它們基因組注釋項(xiàng)目，如ENCODE，增強(qiáng)子活性的詳細(xì)功能測(cè)試，以及感興趣的表型的動(dòng)物模型。

談話，分組和討論的目標(biāo)，機(jī)會(huì)和建議包括：

定義編碼和非編碼基因組序列的分子，細(xì)胞，器官和器官功能，作為生物學(xué)和基因組解釋的基礎(chǔ)。

NHGRI與其他NIH研究所和中心(IC)一起，應(yīng)開發(fā)和部署能夠在變異，基因和途徑水平上忠實(shí)報(bào)告疾病相關(guān)功能的分析。應(yīng)對(duì)編碼區(qū)和非編碼區(qū)進(jìn)行優(yōu)先排序。該信息將提供將功能信息與疾病和健康相關(guān)變體整合的基礎(chǔ)資源。

功能應(yīng)該考慮兩個(gè)尺度：1)分子/生物化學(xué)和細(xì)胞規(guī)模，更接近DNA變體，更容易大規(guī)模分析; 2)器官和生物量表，最終是生物學(xué)上最相關(guān)的水平，但不容易擴(kuò)展，系統(tǒng)化或表征。我們需要評(píng)估不同的分子，生物化學(xué)和細(xì)胞分析如何捕獲生物和臨床結(jié)果。與生物體或臨床結(jié)果無關(guān)的檢測(cè)可能導(dǎo)致對(duì)假定功能的錯(cuò)誤評(píng)估，并可能誤導(dǎo)科學(xué)家利用功能資源。

NHGRI應(yīng)考慮兩種功能優(yōu)先方法，這些方法最初為所有可能的序列開發(fā)功能/元件的目錄，然后在疾病研究中將變異與疾病研究中的變體交叉引用，以及變異優(yōu)先方法，從疾病易感性/關(guān)聯(lián)開始序列然后在功能上表征它們。(注意：Jay Shendure的挑戰(zhàn)演講是一種混合方式，David Haussler是一種變體優(yōu)先方法。參見App.3)。

應(yīng)開發(fā)計(jì)算方法以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)非編碼和編碼序列變異的分子功能，以及反映細(xì)胞對(duì)擾動(dòng)反應(yīng)的模型。

開發(fā)并廣泛提供可大規(guī)模操作基因組序列的工具，并通過實(shí)驗(yàn)表征其影響，目的是開發(fā)用于忠實(shí)模型中序列變異的大規(guī)模功能表征的通用方法。

無論樣本量在臨床數(shù)據(jù)庫和疾病發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中有多大，因此無法僅根據(jù)統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)明確確定因果變異。需要支持?jǐn)?shù)據(jù)來確定協(xié)會(huì)的優(yōu)先順序，以進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)測(cè)試，以確定因果關(guān)系。NHGRI有機(jī)會(huì)領(lǐng)導(dǎo)該領(lǐng)域開發(fā)測(cè)量功能的新方法，并使用所得信息為疾病發(fā)現(xiàn)提供信息，從而可以更好地識(shí)別臨床可操作的變異體。

NHGRI應(yīng)該就如何擴(kuò)大最重要的功能測(cè)定提出技術(shù)挑戰(zhàn)(即，對(duì)少數(shù)區(qū)域進(jìn)行測(cè)試并將其擴(kuò)展到“全基因組”，并對(duì)少數(shù)個(gè)體進(jìn)行測(cè)試并將其擴(kuò)展到整個(gè)群體)，同時(shí)保持檢測(cè)有效性。大規(guī)模檢測(cè)應(yīng)該針對(duì)特定疾病或領(lǐng)域的深入和詳細(xì)的功能研究進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試。NHGRI可以通過與領(lǐng)域?qū)＜液献鱽泶龠M(jìn)這項(xiàng)工作，他們了解這些“黃金標(biāo)準(zhǔn)”檢測(cè)和疾病的復(fù)雜性和微妙之處。

大規(guī)模檢測(cè)和工具的初步開發(fā)可能會(huì)集中在分子水平上，但也應(yīng)考慮如何擴(kuò)展到器官，生物和臨床水平。這將通過開發(fā)與相關(guān)組織和個(gè)體中的生物和臨床結(jié)果相關(guān)的忠實(shí)模型和測(cè)定來促進(jìn)。一些檢測(cè)將提供更多的臨時(shí)信息，并且在考慮哪些特定檢測(cè)可以并且不能告訴我們不同水平的功能時(shí)需要平衡期望。

該領(lǐng)域目前對(duì)蛋白質(zhì)如何與我們的基因組相互作用有一個(gè)簡(jiǎn)單的觀點(diǎn)，應(yīng)該努力改善我們?cè)谶@一領(lǐng)域的知識(shí)基礎(chǔ)。

NHGRI可以幫助促進(jìn)細(xì)胞分析和其他模型，使我們能夠測(cè)試藥物和其他環(huán)境因素如何與我們的基因組相互作用。

個(gè)人基因組學(xué)可以擴(kuò)展到包括個(gè)人功能基因組學(xué)，其中變體的功能在臨床環(huán)境中直接測(cè)量。

系統(tǒng)地編目分子組分及其相互作用，跨細(xì)胞命運(yùn)和細(xì)胞狀態(tài)。

除了變體的簡(jiǎn)單表征之外，功能基因組學(xué)是有價(jià)值的。高通量測(cè)序可用于表征細(xì)胞類型(NB ENCODE和Epigenomics Roadmap正在這樣做，另一個(gè)例子在Aviv Regev關(guān)于人類細(xì)胞圖譜項(xiàng)目的討論中給出。參見App.4)。該領(lǐng)域的工作適用于多個(gè)分類機(jī)構(gòu)和/或共同基金。

監(jiān)管要素目錄不完整。需要在關(guān)鍵組織和細(xì)胞類型中進(jìn)行額外的監(jiān)管數(shù)據(jù)分析，重點(diǎn)是與人類疾病最相關(guān)的細(xì)胞環(huán)境。

在通路和系統(tǒng)生物學(xué)水平上也應(yīng)考慮功能。這需要結(jié)合多效性和上位性的概念，以及變體和基因的相互作用，而不是僅僅關(guān)注單個(gè)變異在單一疾病中的影響。

此外，該小組認(rèn)識(shí)到基因組分析對(duì)遺傳，環(huán)境，環(huán)境基因和微生物組研究都有信息; 然而，他們認(rèn)為NHGRI的職權(quán)范圍可能僅限于考慮遺傳效應(yīng)，并沒有進(jìn)一步考慮其他主題。

臨床基因組測(cè)序大規(guī)模

正如NHGRI戰(zhàn)略計(jì)劃所述， “基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)將在未來幾十年內(nèi)不斷推進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)，因?yàn)樵陂_發(fā)改進(jìn)的診斷，更有效的治療策略，證明臨床療效的循證方法方面取得了重要進(jìn)展，并且更好為患者和提供者提供決策工具。“

Dan Roden介紹了“臨床護(hù)理的基因組測(cè)序”

NHGRI與共同基金和其他NIH IC合作，正在進(jìn)行一系列努力，以促進(jìn)基因組測(cè)序翻譯成臨床護(hù)理。這包括IGNITE，NSIGHT，eMERGE，UDN，ClinGen，臨床中心基因組學(xué)機(jī)會(huì)和CSER計(jì)劃(參見App.2)。

這些努力具有不同的焦點(diǎn)(發(fā)現(xiàn)和臨床)，方法學(xué)方法和患者群體。常見問題包括將基因組學(xué)整合到臨床實(shí)踐和電子病歷(EMR)，結(jié)果返回，定義目標(biāo)和偶然發(fā)現(xiàn)的可行性，數(shù)據(jù)共享的最佳實(shí)踐，以及了解對(duì)患者和研究的縱向影響。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個(gè)悖論是，需要在大量受試者中產(chǎn)生測(cè)序數(shù)據(jù)，以解釋個(gè)體患者的癥狀。

2014年1月舉行的第6 次基因組醫(yī)學(xué)會(huì)議證明了國際合作的價(jià)值。

NHGRI必須在該領(lǐng)域采取協(xié)調(diào)行動(dòng)，以最大限度地發(fā)揮效益，并將與臨床測(cè)序相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

會(huì)談，分組討論和討論的目標(biāo)，機(jī)會(huì)和建議包括：

定義基因組測(cè)序改善患者結(jié)果的臨床背景，包括臨床有效性和效用，價(jià)值和成本效益。

討論了NHGRI的作用，因?yàn)闇y(cè)序在臨床實(shí)踐中變得更加廣泛。普遍的共識(shí)是，NHGRI撥款不應(yīng)該用于提供常規(guī)護(hù)理的臨床服務(wù)。相反，研究所應(yīng)支持催化研究，推動(dòng)遺傳和基因組研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床環(huán)境，再次提供其他群體建立的模型。需要在這一領(lǐng)域采取行動(dòng)，以實(shí)現(xiàn)改善人類健康的目標(biāo)。

NHGRI應(yīng)支持研究，以證明基因組規(guī)模測(cè)試是否以及在何種情況下改善健康狀況。廣泛使用的測(cè)試應(yīng)該具有合理的基礎(chǔ)，并且需要額外的知識(shí)，數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來為資助者和監(jiān)管者做出的決策提供信息。

需要一種基于證據(jù)的范例來證明臨床效用，成本效益以及在臨床環(huán)境中實(shí)施基因組測(cè)序的總體價(jià)值。該領(lǐng)域的工作需要與疾病專家合作。它還需要不同類型的研究和研究設(shè)計(jì)，包括隨機(jī)試驗(yàn)，在各種臨床環(huán)境和不同人群中實(shí)施。

NHGRI應(yīng)該補(bǔ)充診斷性臨床測(cè)序方面的工作，研究可以解決測(cè)序在預(yù)防，篩查和其他公共衛(wèi)生應(yīng)用中的作用。

改進(jìn)技術(shù)平臺(tái)，以便在單個(gè)測(cè)試中快速，可靠地檢測(cè)所有臨床相關(guān)變異。

臨床測(cè)序?qū)⑹芤嬗跍?zhǔn)確性的提高，檢測(cè)到的突變類型的擴(kuò)展，以及成本和周轉(zhuǎn)時(shí)間的減少。私營(yíng)部門也在推動(dòng)這一領(lǐng)域的創(chuàng)新。

鑒定和評(píng)估RNA /轉(zhuǎn)錄組變異可能與某些條件相關(guān)。

應(yīng)該增加正在進(jìn)行臨床測(cè)序的組織譜，包括循環(huán)無細(xì)胞DNA，單細(xì)胞和樣本，這將有助于提高我們對(duì)非癌癥體細(xì)胞變異的理解。

利用臨床測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，從而形成一個(gè)學(xué)習(xí)系統(tǒng)，提高我們對(duì)變異和基因疾病關(guān)系的理解。

NHGRI需要將自己定位為對(duì)NHGRI在公共和私營(yíng)部門范圍之外發(fā)生的大量測(cè)序產(chǎn)生積極影響，并且越來越多地發(fā)生。NHGRI可以通過改進(jìn)數(shù)據(jù)共享，開發(fā)和編目工具以及建立側(cè)重于臨床效用和實(shí)施的“范例”研究來做出有針對(duì)性的貢獻(xiàn)。

NHGRI應(yīng)該促進(jìn)臨床實(shí)踐和發(fā)現(xiàn)研究中測(cè)序之間的“良性循環(huán)”。研究推動(dòng)發(fā)現(xiàn)并創(chuàng)造改善診斷和翻譯的工具。作為補(bǔ)充，可以利用臨床測(cè)序和臨床數(shù)據(jù)來推動(dòng)新發(fā)現(xiàn)和知識(shí)整合。需要在兩個(gè)區(qū)域之間流動(dòng)以最大化翻譯和發(fā)現(xiàn)。

NHGRI應(yīng)該幫助開發(fā)所有接受臨床基因組規(guī)模測(cè)序的患者的多用途縱向隊(duì)列。理想情況下，該資源將允許基于序列結(jié)果對(duì)個(gè)體進(jìn)行有針對(duì)性的重新表型分析。需要開發(fā)分布式平臺(tái)，使繁忙的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)生盡可能輕松地共享數(shù)據(jù)。

NHGRI還應(yīng)考慮其他方法，包括在具有EMR記錄的群體中進(jìn)行測(cè)序，以收集良好表達(dá)的個(gè)體中的靶向和全基因組序列數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)和知識(shí)聚合對(duì)于變異解釋至關(guān)重要，將通過改善臨床數(shù)據(jù)的共享來促進(jìn)，但必須與患者和隱私問題相平衡。

醫(yī)生，患者和家屬應(yīng)參與臨床基因組學(xué)和基因組醫(yī)學(xué)的各個(gè)方面。這將需要改善公眾對(duì)基因組學(xué)和健康價(jià)值的教育。

NHGRI應(yīng)該探索使用兒童腫瘤學(xué)組(COG)作為基因組醫(yī)學(xué)的模型。COG是由NCI贊助的臨床試驗(yàn)合作組織，由200多個(gè)擁有多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的機(jī)構(gòu)組成，開展了一系列臨床研究和轉(zhuǎn)化研究。

在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有效的框架中，使用遺傳，功能和計(jì)算數(shù)據(jù)定義穩(wěn)健的方法來確定基因組變異的致病性。

如果大規(guī)模實(shí)施臨床測(cè)序，我們就不能繼續(xù)依賴手工策劃。

NIH應(yīng)促進(jìn)臨床基因組測(cè)序，變異注釋，解釋和臨床傳遞標(biāo)準(zhǔn)的制定。

確定在常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中實(shí)施測(cè)序的有效和高效方法，并進(jìn)一步完善NHGRI基因組醫(yī)學(xué)實(shí)施研究議程。

NHGRI應(yīng)該幫助開發(fā)用于訂購和應(yīng)用基因組信息的新型臨床決策支持工具(NB在Dan Masys的Challenge Talk中給出了一個(gè)例子，參見App.4)。在可能的情況下，這些工具應(yīng)該為醫(yī)生提供護(hù)理點(diǎn)教育。

為了擴(kuò)大人口影響，顯示具有臨床效用的測(cè)序應(yīng)納入更廣泛的臨床和社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境。

NHGRI應(yīng)與專業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)系，在指導(dǎo)方針共識(shí)制定的早期階段提供適當(dāng)?shù)膶I(yè)知識(shí)，指導(dǎo)和數(shù)據(jù)。

比較和進(jìn)化基因組學(xué)

正如NHGRI戰(zhàn)略計(jì)劃所述：“最終，必須在進(jìn)化的背景下理解人類生物學(xué)。” 進(jìn)化過程是理解與人類生物學(xué)和疾病相關(guān)的變異的基礎(chǔ)。

分組主席Andrew Clark和Evan Eichler強(qiáng)調(diào)了該領(lǐng)域的重要性和成就：

進(jìn)化和群體遺傳可以為基因型區(qū)域的基因型區(qū)域相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)先排序提供無偏見的框架。

NHGRI一直是比較基因組學(xué)的開拓者，促進(jìn)了更多的科學(xué)專業(yè)知識(shí)，計(jì)算方法，社區(qū)資源和協(xié)作聯(lián)盟。

靈長(zhǎng)類動(dòng)物和脊椎動(dòng)物基因組的測(cè)序和比對(duì)已經(jīng)確定了大約300萬個(gè)進(jìn)化上保守的元素，并且更好地理解了人類和哺乳動(dòng)物譜系的起源。

人類基因組參考聯(lián)盟改進(jìn)了人類參考序列; 然而，復(fù)雜和中等大小的結(jié)構(gòu)變異需要進(jìn)一步的工作，并且以與參考基因組整合的方式在所有尺度上表示人類基因組變異。

分組和討論的目標(biāo)，機(jī)會(huì)和建議包括：

產(chǎn)生高質(zhì)量的從頭測(cè)序和基因組裝配。

NHGRI應(yīng)該推進(jìn)序列技術(shù)，以超過當(dāng)前人類參考組件的質(zhì)量，以10KK的價(jià)格組裝新基因組。

NHGRI應(yīng)該應(yīng)用先進(jìn)的和正在開發(fā)的測(cè)序和繪圖技術(shù)，以獲得~50個(gè)人類參考質(zhì)量或更好的基因組，以充分模擬已知的人類多樣性。

NHGRI應(yīng)繼續(xù)致力于分階段的“端粒到端粒”基因組裝配，該裝配提供對(duì)所有遺傳變異的綜合評(píng)估，包括中等大小和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)變異。了解人類基因組的部分和生產(chǎn)水平映射到當(dāng)前參考基因組時(shí)遺漏的變異類型，并克服這一限制，具有很大的醫(yī)學(xué)和人類生物學(xué)意義。

了解人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的特定基因組變化。

NHGRI應(yīng)對(duì)來自多種靈長(zhǎng)類物種的基因組進(jìn)行測(cè)序。這將允許推斷人類和其他靈長(zhǎng)類的譜系特異性基因組屬性的起源，限制和新穎性。

我們的基因組和我們最近的進(jìn)化鄰居的詳細(xì)進(jìn)化知識(shí)對(duì)于解釋模型生物學(xué)研究非常重要，這些信息可以與變體的功能特征交叉參考(參見上文的基因組功能討論)。

獲得人體中每種保守元素的核苷酸水平分辨率。

除靈長(zhǎng)類動(dòng)物外，NHGRI還應(yīng)對(duì)200只非靈長(zhǎng)類哺乳動(dòng)物進(jìn)行全面測(cè)序。對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析將使我們能夠了解基因組元素的起源，保守和譜系特異性限制，直至哺乳動(dòng)物譜系的單堿基對(duì)水平。

該信息可用于解釋和表征疾病相關(guān)變體，并獲得對(duì)哺乳動(dòng)物模型生物基因組的更精確的基礎(chǔ)理解。

利用模型生物進(jìn)行功能基因組學(xué)研究。

模型生物對(duì)于理解變體函數(shù)的上下文依賴性仍具有巨大的實(shí)用性。模擬生物參考小組的測(cè)序?qū)⒓铀俟δ鼙碚鳎⑻岣呶覀儗?duì)基因型/表型關(guān)聯(lián)的理解。

模式生物允許在不同環(huán)境中檢查相同的基因型，并促進(jìn)基因 - 環(huán)境相互作用的研究。國家環(huán)境健康科學(xué)研究所(NIEHS)和國家科學(xué)基金會(huì)(NSF)是該領(lǐng)域的潛在合作伙伴。

科學(xué)界應(yīng)該擴(kuò)大功能研究中使用的模式生物，因?yàn)樵诳紤]各種各樣的模型時(shí)，重要性。靈長(zhǎng)類動(dòng)物提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)來解決與人類健康相關(guān)的科學(xué)問題，但也有固有的挑戰(zhàn)。

開發(fā)組裝，展示和比較物種之間和物種內(nèi)多個(gè)基因組所需的信息基礎(chǔ)設(shè)施。

比較基因組學(xué)中的測(cè)序工作需要作為整個(gè)社區(qū)的資源進(jìn)行組織，并且應(yīng)該進(jìn)行協(xié)調(diào)，以便調(diào)查人員相互學(xué)習(xí)并盡量減少重復(fù)工作。

NHGRI應(yīng)該有助于開發(fā)更好的算法和交互式界面，幫助用戶從原始數(shù)據(jù)中組裝基因組，使它們彼此對(duì)齊，以及理解和操作比較基因組數(shù)據(jù)。這樣的界面包括可以提供物種和界面之間和之內(nèi)的重排和旁系同源/拷貝數(shù)差異的表達(dá)的瀏覽器，其可以從DNA水平的差異轉(zhuǎn)化為RNA，蛋白質(zhì)和更高功能水平的差異。

第2節(jié)：從想法轉(zhuǎn)向?qū)嵤?/p>

一般

NHGRI應(yīng)繼續(xù)考慮財(cái)政模式，其中贈(zèng)款具有個(gè)人目標(biāo)，但成員組成工作組，并從計(jì)劃一開始就確定共同的要素和目標(biāo)。

NHGRI在保持ELSI嵌入所有這些活動(dòng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

雖然采取行動(dòng)很重要，但我們還需要提醒不要過早達(dá)成共識(shí)，并應(yīng)記錄和評(píng)估不同方案的優(yōu)缺點(diǎn)。

NHGRI具有強(qiáng)大的項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)力的歷史。開展涉及伙伴關(guān)系和與其他實(shí)體分擔(dān)費(fèi)用的大型項(xiàng)目將需要大量的方案管理和指導(dǎo)。NHGRI應(yīng)繼續(xù)重視，支持，招募和留住優(yōu)秀的項(xiàng)目官員。

發(fā)現(xiàn)和臨床測(cè)序

對(duì)于復(fù)雜疾病，NHGRI應(yīng)制定具有靈活性的計(jì)劃，但同時(shí)要有明確的目標(biāo)和科學(xué)界限。程序不能太模糊，需要允許進(jìn)行有意義評(píng)估的結(jié)構(gòu)。在考慮將哪些疾病和研究納入大規(guī)模變異發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目時(shí)，NHGRI需要開發(fā)一種靈活且響應(yīng)迅速的系統(tǒng)，以確保大型測(cè)序工作與具有正確類型樣品的項(xiàng)目合作，并且正確的科學(xué)家參與其中在項(xiàng)目的各個(gè)方面。這應(yīng)該是一個(gè)透明的過程，允許訪問并包括社區(qū)輸入。

預(yù)計(jì)在研究和臨床環(huán)境中產(chǎn)生的外顯子組和基因組數(shù)據(jù)量將繼續(xù)顯著增加。NHGRI不能指望成為序列生產(chǎn)和產(chǎn)能的主要驅(qū)動(dòng)力。但是，研究所可以在制定標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)和實(shí)施新的測(cè)試方法，傳播和整合信息以及作為其他群體的模型方面發(fā)揮催化作用。建議NHGRI為多項(xiàng)試點(diǎn)活動(dòng)提供資金，以探索如何組織能力和資源。

應(yīng)考慮實(shí)施基礎(chǔ)資源，使測(cè)序?qū)Πl(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用廣泛有用。NHGRI需要提高公眾對(duì)我們計(jì)劃的進(jìn)程，進(jìn)展和成功的認(rèn)識(shí)。作為一個(gè)例子，未來的“建設(shè)”項(xiàng)目應(yīng)該通過能夠在更短的時(shí)間內(nèi)擁有卓有成效的產(chǎn)品的項(xiàng)目來補(bǔ)充。需要展示影響并顯示客觀的進(jìn)展衡量標(biāo)準(zhǔn)，以維持社區(qū)其他人的支持。

CMG和CSER項(xiàng)目展示了多樣化測(cè)序能力的優(yōu)勢(shì)。這些中心促進(jìn)了專業(yè)科學(xué)專業(yè)知識(shí)的發(fā)展，以補(bǔ)充更多的大規(guī)模努力。

功能基因組學(xué)

具有評(píng)估變量功能的廣泛能力的大型中心可能為時(shí)過早，因?yàn)樯形粗雷罹咂毡閮r(jià)值的數(shù)據(jù)類型和規(guī)模。對(duì)于功能研究，利用具有特定工具，分析和方法專業(yè)知識(shí)的現(xiàn)有聯(lián)盟可能具有優(yōu)勢(shì)?；顒?dòng) - 特別是標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制，資源開發(fā)和數(shù)據(jù)共享 - 可以在不過早或過于規(guī)范的情況下進(jìn)行管理。

NHGRI應(yīng)該培養(yǎng)新的和新興的評(píng)估功能的方法。這可能最好通過嘗試創(chuàng)造性技術(shù)開發(fā)的R01來實(shí)現(xiàn)，并且可能是與國家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS)合作的好地方。

第3節(jié)：其他討論，交叉主題和建議

本次研討會(huì)提出的廣泛挑戰(zhàn)和機(jī)遇需要特定于疾病和領(lǐng)域的知識(shí)和專業(yè)知識(shí)，而不僅僅是NHGRI社區(qū)。此外，NHGRI沒有足夠的資金或能力來處理所討論的所有主題。因此，NHGRI必須促進(jìn)與其他研究所，資助者(即以患者為中心的成果研究所(PCORI))和私營(yíng)部門在國內(nèi)和國際上的合作關(guān)系。

NHGRI需要將研討會(huì)的標(biāo)題銘記于心，并擴(kuò)展到基因組測(cè)序之外。這將包括所討論的功能研究，以及表觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)的大規(guī)模努力的機(jī)會(huì)。

NHGRI應(yīng)努力將“W”重新置于全基因組測(cè)序(WGS)中。這包括考慮今天完成的WGS如何與完美(即分階段端粒到端粒連續(xù))不同，闡明當(dāng)前技術(shù)中缺少的內(nèi)容，并指定替代技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。這個(gè)話題有時(shí)會(huì)被忽視，因?yàn)樗灰暈橐呀?jīng)解決或過時(shí)，但是這個(gè)領(lǐng)域可以從更多的投資和創(chuàng)造力中受益。目前通過常規(guī)測(cè)序?qū)γ系聽柌“Y和其他臨床表型進(jìn)行未確診的病例應(yīng)根據(jù)結(jié)構(gòu)變異和其他缺失序列數(shù)據(jù)的潛在作用進(jìn)行評(píng)估。

NHGRI計(jì)劃都需要在生物信息學(xué)，生物計(jì)算和數(shù)據(jù)科學(xué)方面取得進(jìn)展和投資。在設(shè)計(jì)研究計(jì)劃和資助機(jī)會(huì)公告時(shí)應(yīng)考慮該領(lǐng)域的需求。項(xiàng)目需要在生物信息學(xué)，生物計(jì)算和數(shù)據(jù)科學(xué)方面擁有適當(dāng)規(guī)模和平衡的專業(yè)知識(shí)，以及足夠的資源和支持。

現(xiàn)代共享應(yīng)用程序編程接口設(shè)計(jì)方法將實(shí)現(xiàn)跨項(xiàng)目的數(shù)據(jù)互操作性。基因組學(xué)可以從其他領(lǐng)域?qū)W習(xí)，如何在基因組學(xué)內(nèi)實(shí)現(xiàn)互操作性，以及基因組學(xué)與其他學(xué)科之間的互操作性。

NHGRI應(yīng)充分注意表型，包括研究根據(jù)需要同意進(jìn)行后續(xù)表型分析的表型良好的個(gè)體。應(yīng)以可在研究中共享和組合的方式收集表型信息。

NHGRI需要投入更多的培訓(xùn)，包括增加研究人員的多樣性; 為博士提供獲得臨床活動(dòng)培訓(xùn)的機(jī)會(huì); 培訓(xùn)醫(yī)學(xué)生，研究員和臨床醫(yī)生; 增加計(jì)算，統(tǒng)計(jì)和定量基因組學(xué)方面的培訓(xùn); 并保持足夠的培訓(xùn)補(bǔ)助金，以達(dá)到推動(dòng)成功所需的臨界質(zhì)量。

人類疾病是系統(tǒng)的擾動(dòng)。系統(tǒng)生物學(xué)方法應(yīng)納入研究。遺傳變異的作用需要在細(xì)胞，個(gè)體和環(huán)境的更大背景下被認(rèn)識(shí)到，這可以通過對(duì)基因 - 基因和基因 - 環(huán)境相互作用和途徑的持續(xù)研究來實(shí)現(xiàn)。