隨著越來(lái)越多的醫(yī)療中心和實(shí)驗(yàn)室對(duì)患者的DNA進(jìn)行測(cè)序，他們繼續(xù)發(fā)現(xiàn)基因和基因之間區(qū)域的數(shù)百萬(wàn)個(gè)DNA差異。但醫(yī)生們一直在努力知道這些遺傳差異 - 變種 - 真的很重要。對(duì)于迄今為止發(fā)現(xiàn)的8000多萬(wàn)種變體中的絕大多數(shù)，研究人員對(duì)它們?cè)诮】岛图膊≈械淖饔弥跎?。臨床醫(yī)生和研究人員希望利用有關(guān)基因組變異的信息來(lái)評(píng)估個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)，做出更好的診斷，制定更合適的疾病監(jiān)測(cè)策略，并為患者提供更好的定制治療方案。

“如果我們不知道基因組信息意味著什么，我們希望在基因組醫(yī)學(xué)方面取得的成就將會(huì)有根本的缺陷，”合伙醫(yī)療個(gè)人醫(yī)學(xué)分子醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Heidi Rehm博士說(shuō)。波士頓布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授。

雖然全國(guó)數(shù)百個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開(kāi)發(fā)了自己的證據(jù)和專業(yè)知識(shí)，了解基因和變體何時(shí)以及如何影響疾病，但這也導(dǎo)致了研究人員，臨床醫(yī)生和基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室之間的相互矛盾的解釋。“今天全基因組的大規(guī)模測(cè)序通常意味著隨著越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展到他們所熟悉的基因之外，我們看到越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，關(guān)于基因或變異是否致病的不確定結(jié)果“北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校遺傳學(xué)助理教授喬納森伯格博士說(shuō)。

在2015年5月27日在線發(fā)布的特別報(bào)告中，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，Drs。Rehm，Berg和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床基因組資源(ClinGen)的其他研究人員描述了該計(jì)劃如何評(píng)估基因組變體在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和研究中的臨床相關(guān)性。ClinGen于2013年啟動(dòng)，由國(guó)家人類基因組研究所(NHGRI)資助，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Eunice Kennedy Shriver國(guó)家兒童健康與人類發(fā)展研究所和國(guó)家癌癥研究所共同出資。

Rehm博士說(shuō)：“ClinGen正在制定標(biāo)準(zhǔn)并將這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于遺傳信息的評(píng)估，因?yàn)樗壳翱赡苓m用于臨床護(hù)理。” 她帶領(lǐng)一群由ClinGen資助的研究人員，他們幫助實(shí)驗(yàn)室以標(biāo)準(zhǔn)化的方式分享他們的數(shù)據(jù)，并比較他們?nèi)绾螌?duì)變體進(jìn)行分類以確保方法的一致性。已經(jīng)組織了專家工作組，以便在特定疾病的背景下應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)。

ClinGen項(xiàng)目的核心是開(kāi)發(fā)流程和程序，以回答三個(gè)基本問(wèn)題：基因和疾病之間是否存在真正的關(guān)系?基因中的遺傳變異是否會(huì)導(dǎo)致疾病?對(duì)于具有這些遺傳變異之一的人，是否有針對(duì)他們的特定治療或監(jiān)測(cè)方法?

對(duì)于一些基因，如BRCA1和BRCA2，科學(xué)家們有強(qiáng)有力的證據(jù)表明突變會(huì)大大增加患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于許多基因和變體，證據(jù)不那么引人注目。

“即使我們知道這個(gè)基因與一種疾病有關(guān)，我們?nèi)绾闻袛嗄切┗騼?nèi)部良性疾病導(dǎo)致的變異?” 雷姆博士說(shuō)。“這對(duì)于確定變異是否是患者病情的原因，未來(lái)可能導(dǎo)致疾病或確定治療或藥物反應(yīng)至關(guān)重要。任何結(jié)論都取決于我們?nèi)绾谓忉屧撟儺?。在我們所知的?shù)百萬(wàn)種變體中，我們?cè)趺粗滥男┗蚝妥兎N與健康最相關(guān)?“

“ClinGen的目標(biāo)是成為促進(jìn)臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)常規(guī)實(shí)施的關(guān)鍵資源，”NHGRI基因組醫(yī)學(xué)部門ClinGen項(xiàng)目主任Erin Ramos博士說(shuō)。“我們需要一個(gè)每個(gè)人都可以自由訪問(wèn)的中心資源。通過(guò)共享這些數(shù)據(jù)，我們可以建立我們的知識(shí)庫(kù)，并用它來(lái)改善護(hù)理。這對(duì)臨床醫(yī)生，實(shí)驗(yàn)室解釋基因組檢測(cè)結(jié)果以及研究社區(qū)至關(guān)重要。 。

共享數(shù)據(jù)并使其可訪問(wèn)是ClinVar的核心，ClinVar是變體及其臨床解釋的數(shù)據(jù)庫(kù)，也是ClinGen的關(guān)鍵組成部分。ClinVar得到了國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館國(guó)家生物技術(shù)信息中心的支持。雖然實(shí)驗(yàn)室和機(jī)構(gòu)已經(jīng)為他們積累的變種建立了數(shù)百個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，但ClinGen和ClinVar試圖將它們組合成一個(gè)共同的中央數(shù)據(jù)庫(kù)。在過(guò)去兩年中，近300家臨床和研究實(shí)驗(yàn)室已向ClinVar提交了變體。事實(shí)上，ClinVar目前包含來(lái)自世界各地實(shí)驗(yàn)室和研究小組的170,000多份變體提交。ClinGen還創(chuàng)建了GenomeConnect，這是一個(gè)患者登記處，使已經(jīng)或正在考慮進(jìn)行基因組檢測(cè)的患者能夠分享他們的結(jié)果。

ClinGen專家工作組解釋基因 - 疾病關(guān)系的強(qiáng)度，解決ClinVar中變體臨床意義的解釋差異，并將變體轉(zhuǎn)化為“專家小組審查”類別，以便它們可用于臨床決策。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院最近發(fā)布了報(bào)告變體的指南，以及數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該使用的類型進(jìn)行分類。ClinGen正在與實(shí)驗(yàn)室合作，以幫助促進(jìn)這些標(biāo)準(zhǔn)的使用。

臨床遺傳學(xué)家Berg博士認(rèn)為ClinGen最終填補(bǔ)了診所中未滿足的需求。

“從臨床實(shí)施的角度來(lái)看，我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一個(gè)框架來(lái)評(píng)估基因與特定疾病之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)，”他說(shuō)。“我們希望讓這個(gè)過(guò)程變得透明 - 我們希望看到有關(guān)這個(gè)基因與亨廷頓有關(guān)的信息，或者一個(gè)變種與癲癇發(fā)作有關(guān)的信息 - 讓人們了解應(yīng)該如何應(yīng)用它們。這可以指導(dǎo)治療和診斷選擇“。

致新英格蘭雜志的共同作者和臨床遺傳學(xué)家Sharon Plon，醫(yī)學(xué)博士，博士，ClinGen是為癌癥基因組學(xué)而建。休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院兒科/血液學(xué) - 腫瘤學(xué)和分子與人類遺傳學(xué)教授Plon博士呼應(yīng)了解釋基因組測(cè)序結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)的必要性，特別是癌癥臨床醫(yī)生。“實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的不一致是一個(gè)問(wèn)題，”她說(shuō)。“兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)對(duì)相同的變體進(jìn)行評(píng)估，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室將其標(biāo)記為致病性，另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室稱其具有不確定的致病性。需要更加標(biāo)準(zhǔn)化地使用術(shù)語(yǔ)和資源，其中醫(yī)生或?qū)嶒?yàn)室試圖識(shí)別變體可以查看什么專家意見(jiàn)和積累的信息是關(guān)于那個(gè)變種。“

目前，ClinGen專注于某些形式的癌癥，心血管疾病和代謝紊亂的基因和變異，其變異可能會(huì)產(chǎn)生更直接的影響。例如，在癌癥中，一個(gè)團(tuán)隊(duì)正在研究常見(jiàn)的突變基因，并將框架應(yīng)用于可用數(shù)據(jù)并檢查結(jié)果。ClinGen最終希望開(kāi)發(fā)一個(gè)“綜合記錄，描述每種遺傳變異的臨床相關(guān)性以及它如何影響疾病，”拉莫斯博士說(shuō)。

到目前為止還需要幾年的時(shí)間。“當(dāng)它發(fā)生時(shí)，”她說(shuō)，“每個(gè)人 - 研究人員，實(shí)驗(yàn)室，臨床醫(yī)生和患者 - 都會(huì)講同一種語(yǔ)言。”