想象一下，艾薩克·牛頓爵士剛剛偶然發(fā)現(xiàn)了本田思域。它是什么以及它是如何工作的?車輪內(nèi)部控制什么?那些在地板上的杠桿怎么樣呢?他們做了什么?

現(xiàn)在想象一下他給了一套定制的Civic專用套筒扳手，這樣他就可以開始修補 - 將車拆開并重新組合起來，看看每個單獨的部件是如何工作的，比如方向盤，以及網(wǎng)絡(luò)如何零件相互作用，就像離合器一樣。最終，他可能會對這輛車有所了解。

在某種程度上，這就是研究人員對基因組所做的工作 - 我們所有細胞中發(fā)現(xiàn)的完整的人類DNA - 使用名為CRISPR-Cas9的新基因工具。CRISPR-Cas9是一種可定制的工具，可讓科學家在DNA鏈的精確區(qū)域切割和插入小片DNA。該工具由兩個基本部分組成：Cas9蛋白，其作用類似于扳手，以及特定的RNA指導(dǎo)，CRISPR，作為一組不同的插座頭。這些指導(dǎo)將Cas9蛋白導(dǎo)向控制特定性狀的正確基因或DNA鏈上的區(qū)域。這使科學家能夠以特定的，有針對性的方式實時研究我們的基因。所以現(xiàn)在科學家可以研究失去一個基因的影響

1月份的Genome Advance of the Month描述了兩項研究，發(fā)表在Nature and Nature Biotechnology上，研究了幾種研究人員使用CRISPR-Cas9通過改變特定基因或基因組來研究基因組的方法。這項研究通過推動我們對特定基因的作用及其對我們整體健康的重要性的了解，幫助科學家了解基因組 - 就像艾薩克爵士取下方向盤一樣(汽車仍在驅(qū)動，盡管在一個方向上)。它還允許科學家研究不同基因在網(wǎng)絡(luò)中如何相互作用 - 就像艾薩克爵士取下離合器一樣(發(fā)動機工作，但它無法駕駛汽車)。

這些研究均由麻省理工學院麻省理工學院和馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學的馮章博士共同出版，以不同的方式測試了CRISPR-Cas9。一項研究探討了CRISPR-Cas9可能破壞一種或多種基因的方法，另一項研究探討了CRISPR-Cas9如何增加基因的活性。

在Nature的文章中，張博士和他的團隊探索了具有基因特異性指南的CRISPR-Cas9是否可以用作上調(diào)或增加基因活性的更有效和更有效的方法。回想汽車類比，這類似于對基因進行增壓，從而產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)，這是實際在細胞內(nèi)完成工作的細胞機器。以前的研究人員能夠使基因活動加倍，但新策略將此提高了15倍，一些基因增加了100或1,000倍。此外，他們發(fā)現(xiàn)他們可以使用該系統(tǒng)一次上調(diào)10個基因。這可以讓科學家在未來研究和改變整個基因網(wǎng)絡(luò)的模式。

雖然上調(diào)可能聽起來像一個遺傳客廳的伎倆，但確實有令人興奮的含義。我們每個基因組中每個基因都有兩個拷貝 - 一個遺傳自每個父母。當一個人有一個基因的工作副本和一個非工作副本時，就會發(fā)生一些遺傳性疾病，導(dǎo)致身體蛋白質(zhì)太少而無法進行常規(guī)活動。將來，醫(yī)生可能能夠使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)來增加工作基因的活性，從而增加工作蛋白的數(shù)量，并可能減少或消除疾病癥狀。一種這樣的病癥(雖然本文沒有檢查過)是家族性高膽固醇血癥，一種導(dǎo)致極高LDL - 或壞膽固醇的遺傳狀況，在美國影響多達60萬人。使用CRISPR-Cas9，科學家可能會增加從分解LDL膽固醇的基因工作副本制造的蛋白質(zhì)，這可能會降低人的總膽固醇水平，可能會回到健康范圍。

切換齒輪(雙關(guān)語)，在Nature Biotechnology研究中，張博士及其團隊使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)實時研究活體小鼠的基因變化。雖然這可能聽起來更接近一個勇敢的新世界，它實際上是一種研究遺傳變化的舊方法。直到最近，如果一個科學家想要研究基因的功能，他們必須培育具有該基因的突變或“敲除”版本的小鼠(或其他動物)，這是一個耗時數(shù)周或數(shù)月的過程?？茖W家們一次只能研究幾個被淘汰的基因，這類似于建造一輛沒有油箱的汽車，看看油箱的作用，然后在沒有輪胎的情況下制造一輛汽車，看看輪胎的作用。張博士的團隊表明，使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)，可以在動物存活時敲除基因。在2-4周時，不僅CRISPR-Cas9基因敲除小鼠產(chǎn)生更快，而且它們允許研究成年小鼠在基因或基因丟失之前和之后的行為。

在這種情況下，研究人員研究了一種基因MeCP2，這是一種人類突變導(dǎo)致Rett綜合征的基因，導(dǎo)致女孩語言，學習和協(xié)調(diào)方面的問題。與Rett綜合征一樣，失去MeCP2功能的小鼠也表現(xiàn)出學習困難。此外，科學家早就知道MeCP2突變會引起廣泛的問題，因為這種基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)控制著基因組中其他基因的功能。當張博士的團隊研究了有和沒有MeCP2的小鼠細胞他們發(fā)現(xiàn)突變，整個基因組中的34個其他基因由于突變而具有不同的表達模式。這可能有助于研究Rett綜合征，以及許多其他遺傳病癥及其對其他基因的影響。

研究人員試圖通過針對稱為Dnmt3a，Dnmt3b和Dnmt1的基因來改變整個基因網(wǎng)絡(luò)。它們幾乎活躍在成年人類大腦的每個細胞中，有助于學習和創(chuàng)造記憶。在將CRISPR-Cas9系統(tǒng)插入小鼠后，他們發(fā)現(xiàn)小鼠中超過75%的Dnmt3a和Dnmt1基因被敲除，這意味著基因不再在細胞中起作用。這證明CRISPR-Cas9可以同時用于同時敲除多個基因，因此可以成為研究基因網(wǎng)絡(luò)的強大新工具。

總之，這兩項研究為更多基礎(chǔ)研究鋪平了道路，并轉(zhuǎn)向使用CRISPR-Cas9技術(shù)進行更多應(yīng)用的臨床研究。這項工作將使其他研究人員能夠更有效地研究簡單和復(fù)雜的遺傳疾病，并大大提高科學家探索我們基因組內(nèi)部運作的能力 - 就像給艾薩克爵士一個充滿工具的整個車庫 - 這將導(dǎo)致更細微的理解我們的基因組，并最終改善了遺傳病的治療方案。