藥物開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)有風(fēng)險(xiǎn)的業(yè)務(wù)。超過(guò)一半在研究實(shí)驗(yàn)室看起來(lái)很有希望的候選藥物最終會(huì)失敗。超過(guò)四分之一的藥物達(dá)到臨床試驗(yàn)階段將被拒絕無(wú)效。然而，現(xiàn)在通過(guò)公共數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的豐富的基因組信息 - 特別是疾病和特定基因之間已知的關(guān)聯(lián)數(shù)量的快速增長(zhǎng) - 可以顯著提高藥物開(kāi)發(fā)成功率。制藥業(yè)和學(xué)術(shù)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)表示，如果藥物開(kāi)發(fā)人員讓基因組學(xué)指導(dǎo)他們選擇分子研究目標(biāo)，成功率至少會(huì)提高。*

6月份的基因組月度進(jìn)展側(cè)重于如何通過(guò)使用已知的遺傳關(guān)聯(lián)來(lái)幫助選擇研究目標(biāo)來(lái)提高藥物開(kāi)發(fā)成功率。在這里，我們重點(diǎn)介紹了最近由北卡羅來(lái)納州三角研究園的葛蘭素史克公司的Matthew R. Nelson博士領(lǐng)導(dǎo)的自然遺傳學(xué)研究，該研究與其他科學(xué)家合作。

美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)必須批準(zhǔn)所有新藥在安全和有效之前才能在美國(guó)銷(xiāo)售。旨在建立FDA批準(zhǔn)案例的臨床試驗(yàn)分為三個(gè)階段：第一階段，僅涉及20名志愿者，主要測(cè)試安全性; 第二階段，通常涉及100名或更多參與者，評(píng)估藥物的療效和副作用; 第三階段測(cè)試更大的人群，通常是數(shù)千名患者，用于療效和不良反應(yīng)。在進(jìn)入第一階段的那些藥物中，約三分之二進(jìn)入第二階段，只有三分之一進(jìn)入第三階段。最終，在第一階段開(kāi)始的十種藥物中，只有十分之一被FDA批準(zhǔn)。

由于擔(dān)心損耗率，納爾遜博士和他的同事們想知道遺傳信息是否有助于解釋那些通過(guò)批準(zhǔn)的遺傳信息。他們?cè)噲D確定遺傳關(guān)聯(lián)在決定哪種基因產(chǎn)物(哪種蛋白質(zhì)與疾病相關(guān)基因)將成為疾病治療的最佳目標(biāo)方面的重要性。他們的結(jié)論表明基因 - 疾病關(guān)聯(lián)確實(shí)可以指出研究人員正確的方向。

研究報(bào)告稱(chēng)，“我們估計(jì)，選擇基因支持的目標(biāo)可以使臨床開(kāi)發(fā)的成功率翻倍”，盡管疾病的發(fā)病率差異很大。

研究人員使用幾個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)確定已知的遺傳關(guān)聯(lián)。其中包括：GWASdb，其中包括由全基因組協(xié)會(huì)研究(GWAS)確定的數(shù)千種基因疾病關(guān)聯(lián); NHGRI-EBI GWAS目錄，質(zhì)量控制，人工策劃和文獻(xiàn)衍生的DNA序列和物理性狀之間的關(guān)聯(lián)集合; 基因型和表型數(shù)據(jù)庫(kù)(dbGaP); 和人類(lèi)在線孟德?tīng)栠z傳(OMIM)，人類(lèi)基因和遺傳表型的集合。然后，他們將特征手動(dòng)映射到醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題(MeSH)中指定的疾病術(shù)語(yǔ)，這是一種在線醫(yī)學(xué)詞匯搜索工具，并使用Informa PLC Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫(kù)收集有關(guān)各個(gè)開(kāi)發(fā)階段藥物的信息。

結(jié)果表明，與人類(lèi)性狀變異相關(guān)的基因?yàn)槌晒Φ闹委熕幬锾峁┝吮葲](méi)有這種聯(lián)系的基因更多的靶標(biāo)。研究人員假設(shè)，當(dāng)基因發(fā)生突變時(shí)，那些影響身體特征的因素也會(huì)對(duì)藥物對(duì)身體的影響產(chǎn)生更大的反應(yīng)。

納爾遜博士及其同事還表示，當(dāng)這些藥物針對(duì)已知與疾病相關(guān)的研究良好的基因時(shí)，藥物開(kāi)發(fā)管道中的藥物表現(xiàn)更好，特別是在研究肌肉骨骼，代謝和血液疾病時(shí)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)廣泛使用的參考數(shù)據(jù)庫(kù)的需求，這些參考數(shù)據(jù)庫(kù)使用無(wú)偏見(jiàn)的方法聚合基因 - 疾病關(guān)聯(lián)，并且這些數(shù)據(jù)庫(kù)已得到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的支持。

國(guó)家人類(lèi)基因組研究所(NHGRI)是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的一部分，它有幾個(gè)項(xiàng)目旨在通過(guò)將數(shù)據(jù)納入大型可公開(kāi)訪問(wèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，促進(jìn)在醫(yī)學(xué)中使用基因組信息。其中包括：表型和eXposures的共識(shí)測(cè)量(PhenX)，其重點(diǎn)是將表型數(shù)據(jù)集統(tǒng)一到一個(gè)大型綜合數(shù)據(jù)庫(kù)中，從而檢測(cè)新的關(guān)聯(lián); 實(shí)施GeNomics in pracTicE(IGNITE)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)在為實(shí)施干預(yù)措施和臨床建議提供臨床支持的更大背景下檢查各種藥物 - 基因?qū)Φ姆椒ê徒Y(jié)果; 和ClinGen，基因組變異的公共資源(遺傳密碼的微小差異)，可用于改善人類(lèi)健康和推進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究。

*研究人員來(lái)自葛蘭素史克; 哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系和紐約市生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)系; 和香港大學(xué)腦與認(rèn)知科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，基因組科學(xué)中心和生物化學(xué)系。