在最近發(fā)表在“ 自然生物技術 ”雜志上的一項研究中，科學家們將目光投向了染色質 - 染色質 - 將DNA包裝到細胞染色體中的DNA-蛋白質復合物 - 以更好地了解基因組的工作原理。更好地了解染色質將為基因組的工作部分以及如何管理這些部分提供重要的見解。

染色質通過控制使基因組起作用的基因和調節(jié)蛋白的獲取來影響細胞中的基因活性。粘附于DNA的化學標簽會影響染色質組織以及打開和關閉哪些基因。染色質組織還可以影響正常細胞發(fā)育 - 細胞是否可能成為肝臟，腎臟或皮膚細胞 - 以及疾病的發(fā)作，包括癌癥。但是染色質很難研究，因為它的組成在細胞類型中是不同的，甚至在相似的細胞中也是如此。

來自兩個國家人類基因組研究所(NHGRI)資助計劃，DNA元素百科全書(ENCODE)項目和基因組科學卓越中心(CEGS)的研究人員現已通過創(chuàng)建染色質圖譜來解決這一問題。在單個細胞中看起來像。他們結合了幾種技術，包括DNA測序，并深入了解細胞內的基因組信息是如何被控制的 - 從字面上打開或關閉。該研究還揭示了生物體中各種細胞的新細節(jié)，包括新細胞亞型。

結果可以進一步理解基因組活性如何在不同細胞類型中受到調節(jié)，并提供關于基因組控制系統如何影響基因在正常細胞發(fā)育或疾病中起作用的方式的新信息。

“通過研究單個細胞中的染色質組織，可以辨別出細胞之間細微差異和細胞內活動的信息，”基因組科學部主任，CEGS項目協調員Jeffery Schloss博士說。在NHGRI。“這很重要，因為我們不會理解生物學是如何運作的，或疾病狀態(tài)出了什么問題，除非我們能夠理解設定個體細胞狀態(tài)的'回路'，以及它們如何變化，即使在一小塊組織內，其中一些可能表明疾病狀況。“

雖然基因主要包含用于創(chuàng)建在細胞中執(zhí)行各種任務的蛋白質的指令，但絕大多數基因組 - 大約99% - 不產生蛋白質，而是包括調節(jié)基因組如何工作的信息。在細胞中定位染色質可以鑒定基因組的非蛋白質編碼區(qū)中的調節(jié)信息。這些信息 - 在DNA序列中發(fā)現 - 通過打開和關閉基因來控制基因，就像開關一樣，但是在正確的環(huán)境中在正確的環(huán)境中控制基因。在某些情況下，這些交換區(qū)域中的信息因人而異。

“我們知道調節(jié)序列 - 開關 - 具有令人難以置信的特定背景。它們被包裹在染色質中并被標記，并且可以從細胞類型到細胞類型不同。這些開關是溫床，其中基因組的變異在疾病風險中起作用， “馬薩諸塞州綜合醫(yī)院和波士頓哈佛醫(yī)學院病理學教授布拉德利伯恩斯坦博士說，他領導了這項工作。

伯恩斯坦博士說：“鑒定細胞間差異或細胞群體差異，對于理解基因組的調控生物學至關重要。” “我們沒有辦法捕捉那些細胞與細胞之間的差異。我們發(fā)現群體中不同的細胞被認為是相同的而是轉向不同的基因，并且可能存在動態(tài)的轉換和變異過程。 “。

在這項研究中，伯恩斯坦博士及其同事開始研究不同細胞或細胞類型如何在特定時間點或隨時間調節(jié)基因活性。

研究人員將染色質繪圖技術與最近的技術創(chuàng)新相結合，以檢查單細胞。他們從數千個細胞中標記染色質，并分離出單個細胞并對其DNA進行測序，從而在每個細胞中創(chuàng)建染色質譜。然后，他們確定了相關單細胞譜的組，然后將其細分為較小細胞亞組的譜。

他們還證明了這些技術可以檢測到表觀基因組中的已知差異 - 三種類型的細胞中可以分辨染色質并且可以告訴基因組做什么的額外化學化合物層：小鼠胚胎干(ES)細胞，胚胎成纖維細胞和造血祖細胞。他們結合了數百個單獨的細胞測量，為每種細胞類型創(chuàng)建染色質圖譜。

然后，科學家們專注于ES細胞，這些細胞具有不同程度的發(fā)展成不同細胞類型的潛力。當他們檢查了數千個單獨的ES細胞時，他們根據染色質構成確定了三種不同的細胞亞型。他們發(fā)現每種干細胞亞型具有不同的發(fā)育成另一種特定細胞類型的能力。

“我們發(fā)現一些干細胞顯示出準備好發(fā)育成不同類型細胞的早期跡象，”伯恩斯坦博士說。“另一方面，有些人處于非常不發(fā)達的狀態(tài)。”

在細胞中測量這種能力的水平 - 稱為多能性 - 有助于研究人員了解細胞的發(fā)育。當干細胞沿著特定的發(fā)育途徑前進時，干細胞會失去多能性 - 例如，成為心臟，腎臟或皮膚細胞。

伯恩斯坦博士說，研究結果表明，細胞內的調節(jié)開關不斷發(fā)生變化。“它最終將使我們能夠更好地理解在這些開關處發(fā)生的那些監(jiān)管動態(tài)，并可能幫助我們了解細胞如何決定他們的命運。”

研究人員計劃進一步探討癌癥背景下細胞染色質和調節(jié)開關的這些差異。伯恩斯坦博士說，有證據表明，染色質的差異可能在癌癥耐藥性的發(fā)展中起主要作用。