馬里蘭州貝塞斯達(dá)， 2017年7月6日，星期四 - 一個(gè)國(guó)際研究小組已經(jīng)確定了Carey-Fineman-Ziter(CFZS)綜合征的基因組突變，這是一種非常罕見的先天性肌病(遺傳性肌肉疾病)，其特征是面部無力，小或收縮的下巴，腭裂和脊柱彎曲(脊柱側(cè)凸)，以及其他癥狀。研究人員確定CFZS是由基因突變引起MYMK編碼的蛋白質(zhì)myomaker。這種蛋白質(zhì)是胚胎發(fā)育過程中肌細(xì)胞(成肌細(xì)胞)融合到肌纖維(肌管)和損傷后肌細(xì)胞再生所必需的。該研究于2017年7月6日在Nature Communications上發(fā)表。

“基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和團(tuán)隊(duì)科學(xué)的力量使我們能夠確定這種非常罕見的疾病的原因，這是在約翰凱里博士和猶他大學(xué)同事首次描述35年后，”國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)說弗朗西斯科林斯，醫(yī)學(xué)博士，博士，該研究的共同作者。 (參見Carey博士和受CFZS影響的家庭的相關(guān)故事和視頻)。

“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將提高醫(yī)生診斷這種疾病的能力，并為家庭提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢和治療，”醫(yī)學(xué)基因組學(xué)和代謝的共同主要作者，醫(yī)學(xué)科學(xué)家和臨床醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士Irini Manoli說。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家人類基因組研究所(NHGRI)的遺傳學(xué)分會(huì)?；加蠧FZS的人有時(shí)被誤診為Moebius綜合征，這是另一種以面癱為特征的非常罕見的疾病。

Manoli博士說，揭示細(xì)胞 - 細(xì)胞融合缺陷可導(dǎo)致先天性肌病(遺傳性肌肉疾病)為CFZS和其他肌肉疾病的治療和肌肉再生開辟了一條新途徑。“此外，”她說，“這種罕見的遺傳綜合癥提供了對(duì)肌肉發(fā)育對(duì)顱面和骨骼骨形成影響的新見解。”

除了NHGRI，研究合作者還包括國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(NINDS)，NIH臨床中心，哈佛大學(xué)附屬波士頓兒童醫(yī)院，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員。鹽湖城的猶他州和新西蘭達(dá)尼丁的奧塔哥大學(xué)。這項(xiàng)研究是由莫比烏斯綜合癥研究聯(lián)盟在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和莫比斯綜合癥基金會(huì)的支持下進(jìn)行的為期三年的研究。

該研究的目的是更多地了解Moebius綜合征和其他先天性面部無力癥的遺傳學(xué)和臨床特征。為此，該財(cái)團(tuán)將63??名患者帶到了受Moebius綜合征和其他遺傳性面部無力癥影響的NIH臨床中心及其家屬進(jìn)行詳細(xì)的多系統(tǒng)評(píng)估，包括腦部和肌肉成像研究以及肌肉活檢。研究人員通過NIH臨床中心的合作研究機(jī)會(huì)進(jìn)行了合作，這是一種新的資助機(jī)制，鼓勵(lì)校內(nèi)和校外研究人員在NIH臨床中心一起工作。

研究人員進(jìn)行了詳細(xì)的表型分析(鑒定了DNA序列的物理特性)。他們還采用了最新的基因組工具，包括來自三個(gè)不相關(guān)家庭的受影響兄弟姐妹的血液DNA 外顯子組測(cè)序，以及其中一個(gè)受影響個(gè)體的肌肉活檢。為了確定與CFZS相關(guān)的基因組突變，三個(gè)實(shí)驗(yàn)室 - 由波士頓兒童醫(yī)院的Elizabeth Engle醫(yī)學(xué)博士分別領(lǐng)導(dǎo)，來自奧塔哥大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士Stephen Robertson和猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)博士John Carey分析了外顯子組來自三個(gè)家族中的每一個(gè)的序列數(shù)據(jù)。在每個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)突變的基因中，只有基因MYMK這三個(gè)人都很常見。敲除小鼠模型(基因組改變的小鼠，由于缺乏特定基因而繁殖)顯示出完全缺乏肌肉發(fā)育，導(dǎo)致新生小鼠的早期死亡，使得該基因成為進(jìn)一步研究的有希望的候選者。

使用CRISPR-Cas9技術(shù)，一種在精確位置編輯DNA的工具，由Silvio Alessandro Di Gioia博士和Engle博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)生成了具有突變的mymk基因的斑馬魚。受影響的突變斑馬魚體型較小，肌肉發(fā)育異常，頜骨畸形，與患者表型相似。然后，研究人員進(jìn)行了進(jìn)一步的功能研究，以驗(yàn)證每種基因組突變的嚴(yán)重程度。

研究人員能夠通過將正常的人類MYMK基因產(chǎn)物注入突變體魚中來糾正受影響的斑馬魚的肌肉。這一成功為恢復(fù)肌肉中的MYMK功能帶來了希望，作為治療CFZS和減少這種疾病的任何潛在進(jìn)展特征。

世界上只有8人被診斷出患有MYMK突變的CFZS，部分原因是因?yàn)樗形幢蝗藗冋J(rèn)識(shí)到?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)確定了該綜合征的基因組原因，可以將其添加到先天性肌病的診斷基因組中。Manoli博士說，這將提高診斷的速度和準(zhǔn)確性，并增加對(duì)疾病嚴(yán)重程度和結(jié)果的理解。