據(jù)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家稱，作為實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物靶標(biāo)的酶也可能代表阿爾茨海默氏病(AD)的新型靶標(biāo)。他們?cè)谛∈笾羞M(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶LIMK1(LIM域激酶同工型1)可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞樹突棘，其逐漸喪失與諸如AD等神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)知能力下降有關(guān)。

UAB醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)系助理教授Jeremy Herskowitz博士說：“在這項(xiàng)研究中，我們能夠通過抑制LIMK1活性的實(shí)驗(yàn)藥物對(duì)樹突棘提供保護(hù)作用。” 。“該藥物對(duì)樹突棘有顯著影響，我們認(rèn)為這一結(jié)果是有意義的和有希望的。我們沒有觀察到不利的副作用。”

研究人員在《科學(xué)信號(hào)》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，其論文標(biāo)題為“ LIMK1的藥理學(xué)抑制作用可提供樹突棘對(duì)β淀粉樣蛋白的彈性 ”。

AD的特征是β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積物堆積成斑塊，大腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)(tau纏結(jié))發(fā)育。AD的認(rèn)知功能下降是由于大腦區(qū)域中對(duì)記憶過程至關(guān)重要的突觸(單個(gè)神經(jīng)元之間的連接)的喪失而引起的。樹突棘是神經(jīng)細(xì)胞的投射物，充當(dāng)通過突觸將一個(gè)神經(jīng)元連接到另一個(gè)神經(jīng)元的橋梁，以前的研究表明，與Aβ沉積物本身相比，與認(rèn)知能力下降更緊密相關(guān)的可能是突觸損失和樹突棘損傷。作者寫道：“與β-淀粉樣蛋白(Aβ)或神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相比，突觸或樹突棘喪失與AD認(rèn)知障礙的相關(guān)性更強(qiáng)，但是針對(duì)刺或突觸的治療策略卻很少。”

Herskowitz實(shí)驗(yàn)室以前的工作表明，即使樹突狀淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)，具有更長(zhǎng)，數(shù)量更多的樹突棘的個(gè)體也不會(huì)發(fā)展為癡呆癥。樹突棘的完整性似乎受LIMK1酶調(diào)節(jié)，該酶在AD中上調(diào)。Herskowitz說：“在健康的大腦中，LIMK1似乎可以調(diào)節(jié)樹突棘的大小和密度。” “在癡呆癥中，該酶過度活躍，導(dǎo)致脊柱受損。”

LIMK1在兩個(gè)Rho相關(guān)激酶(ROCKs)(稱為ROCK 1和ROCK 2)的下游起作用，這兩個(gè)激酶在AD早期就升高了。這組作者繼續(xù)說，以前的研究表明，ROCKs的活性在AD的整個(gè)進(jìn)展過程中早期增加，并在神經(jīng)元中保持升高，可能導(dǎo)致突觸喪失?？茖W(xué)家一直在嘗試開發(fā)抑制ROCK的化合物作為AD的治療策略，但是這類抑制劑具有副作用，包括將血壓降低到危險(xiǎn)水平，因此尚未進(jìn)入臨床。“…關(guān)于ROCKs在AD中的作用以及ROCK1或ROCK2對(duì)泛ROCK抑制劑觀察到的有益作用的關(guān)鍵問題仍然存在，”研究人員繼續(xù)說道。

研究小組最新報(bào)告的在培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)元中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，ROCK1和ROCK2通過不同的機(jī)制直接調(diào)節(jié)樹突棘的長(zhǎng)度和密度，而ROCK2激酶的活性則通過LIMK1信號(hào)傳導(dǎo)途徑起作用。研究還表明，遺傳性阻斷ROCK2可以減少暴露于淀粉樣β的大鼠神經(jīng)元的樹突棘損失。用SR7826(一種作為抗癌藥開發(fā)的小分子LIMK1抑制劑)治療神經(jīng)元，也可以阻止ROCK2介導(dǎo)的脊柱密度降低。

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，研究小組假設(shè)化學(xué)抑制LIMK1也可能調(diào)節(jié)Aβ誘導(dǎo)的脊柱變性。“據(jù)我們所知，抑制LIMK1對(duì)ROCK沒有影響，因此它可能沒有同樣嚴(yán)重的副作用，” Herskowitz指出。他們的初步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用LIMK1抑制劑SR7826處理培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元可防止β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的樹突棘丟失。令人鼓舞的是，隨后在AD小鼠模型中進(jìn)行的測(cè)試也證實(shí)，每天一次SR7826處理10天有助于提高樹突棘的密度和長(zhǎng)度。

作者總結(jié)說：“總體而言，我們的發(fā)現(xiàn)證明了Aβ誘導(dǎo)的ROCK2-LIMK1信號(hào)變化可能促進(jìn)了AD的樹突棘變性，從而將實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人類疾病聯(lián)系起來。” “此外，LIMK1的藥理抑制作用被認(rèn)為是保護(hù)脊柱免受Aβ侵害的合理治療方法。”

“在動(dòng)物模型中，我們已經(jīng)證明，LIMK1活性的提高與樹突棘的長(zhǎng)度和密度的變化有關(guān)，這對(duì)阿爾茨海默氏癥有影響，” Herskowitz評(píng)論道。“這是第一批表明LIMK1可能比ROCK激酶更好的干預(yù)目標(biāo)的科學(xué)論文之一。這種目標(biāo)的另一個(gè)重要方面是，它可能在認(rèn)知功能喪失開始之前就進(jìn)行干預(yù)。它可能提供保護(hù)作用，防止樹突棘受損或喪失。”需要進(jìn)一步的研究來研究LIMK1抑制的長(zhǎng)期作用和潛在的副作用。