雌激素受體陽性(ER +)乳腺癌可能通過將一些癌細(xì)胞推向長期休眠或“睡眠模式”來對激素治療做出反應(yīng)，使其在重新喚醒以引起癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移之前可能保持沉默數(shù)十年。以倫敦帝國理工學(xué)院科學(xué)家為首的研究成果。

研究人員與英國，意大利和韓國的同事合作，表示實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞研究的結(jié)果可能有助于確定新的策略，使這些休眠的癌細(xì)胞保持在永久臥鋪模式，或者可能將它們踢出休眠狀態(tài)這樣他們就可以使用現(xiàn)有的或新的乳腺癌療法來殺死它們。“很長一段時間，科學(xué)家一直在爭論是否激素療法 - 這是一種非常有效的治療方法，可以通過殺死乳腺癌細(xì)胞來挽救數(shù)百萬人的生命，或者藥物是否會使他們陷入休眠的”睡眠狀態(tài)“，”Luca Magnani博士評論道。來自帝國的外科部門。

“這是一個重要的問題，因?yàn)榧に刂委熡糜诖蠖鄶?shù)乳腺癌。我們的研究結(jié)果表明，藥物可能會殺死一些細(xì)胞，并將其他細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檫@種狀態(tài)。如果我們能解開這些休眠細(xì)胞的秘密，我們或許能夠找到一種方法來防止癌癥復(fù)發(fā)，或者通過將細(xì)胞保持在永久性睡眠模式，或者將它們喚醒并殺死它們。“Magnani是第一作者研究人員在Nature Communications上發(fā)表的報告稱，“ 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了內(nèi)分泌治療的多步驟適應(yīng)性 ”。

ER +乳腺癌患者使用手術(shù)治療以切除腫瘤，然后接受靶向內(nèi)分泌治療(ET) - 通常是芳香酶抑制劑或他莫昔芬 - 以靶向雌激素受體。作者寫道，雖然這種治療方法確實(shí)顯著延遲了癌癥復(fù)發(fā)的可能性，但每年約有3%的患者復(fù)發(fā)，這不可避免地導(dǎo)致癌癥擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移。事實(shí)上，大約30%的服用激素療法的乳腺癌患者最終會復(fù)發(fā) - 但有時直到最初治療后才20年。研究人員表示，這種長期的ET抵抗代表了“......這些患者管理中最關(guān)鍵的臨床問題。”

新一代測序(NGS)技術(shù)已經(jīng)證明腫瘤具有遺傳異質(zhì)性，對于某些癌癥，異質(zhì)性水平與復(fù)發(fā)和耐藥性的可能性相關(guān)。研究人員指出，這表明靶向治療可能導(dǎo)致已經(jīng)存在于腫瘤中的基因定義的耐藥細(xì)胞群體迅速擴(kuò)增，并且當(dāng)其他癌細(xì)胞群被治療殺死時，這些細(xì)胞可以存活和繁殖。然而，這種模型不適合ER +乳腺癌，它似乎能夠保持休眠數(shù)十年。

對于他們在Nature Communications報道的研究，該團(tuán)隊(duì)使用活細(xì)胞成像，單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)和機(jī)器學(xué)習(xí)的組合來檢查ER +乳腺癌細(xì)胞的遺傳和可塑性。他們的實(shí)驗(yàn)包括約50,000個單人乳腺癌細(xì)胞，涉及用現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療細(xì)胞治療。結(jié)果突出顯示了一小部分處于休眠狀態(tài)的細(xì)胞。這些預(yù)先適應(yīng)的(PA)細(xì)胞顯示出獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征，雖然它們表現(xiàn)出增強(qiáng)的短期內(nèi)分泌治療能力，但它們也經(jīng)歷了轉(zhuǎn)錄重編程和遺傳改變，使它們能夠獲得對治療的完全抗性，并允許它們開始擴(kuò)散。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些PA細(xì)胞存在于患者原發(fā)性腫瘤中的證據(jù)，

研究小組表示，睡眠細(xì)胞可能提供線索，說明為什么有些乳腺癌會對治療和復(fù)發(fā)產(chǎn)生抗藥性。此外，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)休眠睡眠狀態(tài)的細(xì)胞更容易在身體周圍擴(kuò)散，帝國研究的共同作者Sung Pil Hong博士解釋道：“我們的實(shí)驗(yàn)表明，這些睡眠細(xì)胞更有可能四處走動身體。然后他們可以在身體的其他器官中“喚醒”一次，并導(dǎo)致繼發(fā)性癌癥。“

該團(tuán)隊(duì)之前的研究調(diào)查乳腺癌細(xì)胞對激素治療產(chǎn)生抗藥性的工作表明，細(xì)胞可以制造自己的“燃料”，因此它們不會因癌癥治療而“饑餓”。該研究的共同作者Iros Barozzi博士解釋說，這項(xiàng)新研究提供了另一個難題，他也來自外科和癌癥部門：“這些睡眠細(xì)胞似乎是細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性的中間階段。研究結(jié)果還表明，這些藥物實(shí)際上會引發(fā)癌細(xì)胞進(jìn)入這種睡眠狀態(tài)。“目前尚不清楚的是，洪是如何補(bǔ)充的。“......我們?nèi)匀徊恢肋@些細(xì)胞如何將自己切換到睡眠模式 - 以及它們會喚醒它們的原因。這些問題需要通過進(jìn)一步研究來解決。“

“這里提供的數(shù)據(jù)表明PA細(xì)胞是獲得抗性的必要步驟，同時仍然需要大量的重編程來概括完全抗性的特征，”作者總結(jié)道。“這些結(jié)果突出了ET在單細(xì)胞水平上的多方面影響，并提出了一個涉及非遺傳和遺傳貢獻(xiàn)的多步驟耐藥機(jī)制......我們建議ET治療患者常見的延遲復(fù)發(fā)可能是由類似的過程介導(dǎo)，其中選擇PA樣細(xì)胞并被ET停滯長達(dá)10年以上。“研究人員建議進(jìn)一步的研究可能會研究在治療過程或癌癥發(fā)展過程中這些PA細(xì)胞何時可能易受攻擊。

英國癌癥研究中心的Rachel Shaw博士在評論這項(xiàng)研究時說：“盡管乳腺癌的治療方法通常是成功的，但一些女性的癌癥治療效果仍然很好，但往往會帶來較差的預(yù)后。弄清楚乳腺癌有時會回來的原因?qū)τ趲椭覀冮_發(fā)更好的治療方法并防止這種情況發(fā)生至關(guān)重要。這項(xiàng)研究突出了研究人員現(xiàn)在可以探索的關(guān)鍵途徑，以解決治療后數(shù)年醒來的“睡眠”癌癥細(xì)胞，這可能會挽救更多患有這種疾病的女性的生命。