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      科學(xué)家發(fā)現(xiàn)主開關(guān)可以打開沉默的生物合成基因簇
      
			
      
				2019-06-28 09:51:57
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      細(xì)菌提供了一些當(dāng)今最不可缺少的抗癌和抗菌藥物。然而，這些化合物僅包含其可能產(chǎn)品的一小部分?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)找到了一種釋放其作為天然產(chǎn)品分配器的全部潛力的方法。
      

      科學(xué)家發(fā)現(xiàn)主開關(guān)可以打開沉默的生物合成基因簇
      

      天然產(chǎn)物由稱為生物合成基因簇的細(xì)菌基因組的部分產(chǎn)生。這些聚類中的大多數(shù)是沉默的，這意味著它們不會產(chǎn)生任何化合物，但它們代表了激活和開采可能的新藥物的有趣目標(biāo)。雖然以前的研究工作集中在個體集群上，但普林斯頓大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了模式細(xì)菌Burkholderia thailandensis的全球監(jiān)管機構(gòu)，它可以立即“開啟”大量的沉默集群。
      

      “天然產(chǎn)品監(jiān)管和生態(tài)功能通常落后于應(yīng)用，”普林斯頓大學(xué)化學(xué)助理教授兼相應(yīng)作者M(jìn)ohammad Seyedsayamdost在“美國國家科學(xué)院院刊”上發(fā)表研究報告。“我們使用青霉素作為抗生素，但我們真的不知道微生物為什么會這樣做。”
      

      研究天然產(chǎn)物生物合成的調(diào)節(jié)，研究小組發(fā)現(xiàn)稱為scmR的LysR型轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子是基因簇表達(dá)的全球守門者。他們通過從細(xì)菌的基因組中刪除它來證明調(diào)節(jié)劑的抑制能力，并觀察到20種B. thailandensis生物合成基因簇中的13種釋放新產(chǎn)品的激增。
      

      其中一個被轉(zhuǎn)換的沉默基因簇產(chǎn)生了malleilactone，據(jù)報道這種化合物對蠕蟲有毒。為了測試這些抗寄生蟲化合物的效力和scmR缺失突變體過量產(chǎn)生它的能力，研究生Dainan Mao在瓊脂平板上共培養(yǎng)活蠕蟲和scmR突變體。該研究的主要作者毛澤東對釋放的化合物的水平和效力感到驚訝，在暴露后30分鐘內(nèi)殺死了蠕蟲。“這些蠕蟲的死亡速度幾乎快于我挑選和計算它們，”她說。
      

      該團(tuán)隊不僅發(fā)現(xiàn)了沉默生物合成基因簇的全球調(diào)節(jié)因子，而且揭示了它與之相互作用的途徑。他們發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)器的抑制能力是由群體感應(yīng)激活的，這是以前從未見過的。這意味著存在的細(xì)胞越多，基因簇就越沉默。
      

      研究人員發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明調(diào)節(jié)器還參與其他群體感應(yīng)過程，包括毒力和生物膜形成。Seyedsayamdost說，雖然需要進(jìn)一步調(diào)查，但在Burkholderia廣泛存在的調(diào)節(jié)因子可能是人類病原體中有希望的目標(biāo)，可以消除它們開啟毒力途徑的能力。
      

      為了擴展他們的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊建議開發(fā)一個篩選，以檢測對細(xì)菌制造天然產(chǎn)物的能力具有全局影響的其他調(diào)節(jié)劑，并且可以通過遺傳方法消除以釋放感興趣的分子。“敲出這些抑制器可能是未來真正有吸引力的策略，”他說。
      
			

			
        
      
			
      
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