基因編輯可將甘油三酯膽固醇降低50％

根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新的小鼠研究，使用CRISPR基因編輯的變異可能是模擬與降低膽固醇水平和心臟病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因突變的保護(hù)作用的潛在策略。在流通。

具有天然突變導(dǎo)致ANGPTL3基因功能喪失的人血液甘油三酯，LDL膽固醇和冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低，對(duì)他們的健康沒(méi)有明顯的不利后果。這使得ANGPTL3蛋白成為新型心臟病藥物的有吸引力的靶標(biāo)。賓夕法尼亞大學(xué)的早期研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3中的單拷貝失活突變?cè)诿?50個(gè)歐洲遺產(chǎn)中就有一個(gè)被發(fā)現(xiàn);然而，在這兩個(gè)基因拷貝中都有突變的人更為罕見。

由心臟血管醫(yī)學(xué)副教授Kiran Musunuru，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中評(píng)估基礎(chǔ)編輯 - 不需要DNA雙鏈斷裂的CRISPR基因組編輯的變體 - 是否可能是有朝一日用于人類以在ANGPTL3中引入突變以降低血脂水平。

“這項(xiàng)原理驗(yàn)證研究表明，ANGPTL3的堿基編輯是一種永久性治療有害血脂水平患者的潛在方法，”Musunuru說(shuō)。“對(duì)于一種稱為純合家族性高膽固醇血癥的罕見疾病患者尤其有用，這種疾病導(dǎo)致膽固醇水平升高并且心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。用今天的藥物和一次性的CRISPR疫苗接種很難治療“可能會(huì)在五年內(nèi)準(zhǔn)備好用于這些患者。”

該研究采用了三部分的方法。首先，研究小組為正常小鼠注射Angptl3基因的堿基編輯處理。一周后，來(lái)自小鼠的肝臟樣品中Angptl3靶位點(diǎn)的測(cè)序顯示靶基因的編輯率中位數(shù)為35%，并且沒(méi)有脫靶突變。此外，與未治療的小鼠相比，治療小鼠的血脂平均水平顯著降低了30%。

其次，研究人員將改良Angptl3基因的小鼠與另一種肝臟基因Pcsk9的堿基編輯治療用于血漿膽固醇和甘油三酯的小鼠進(jìn)行比較。一周后，Angptl3靶向引起膽固醇的類似降低，但與靶向Pcsk9相比，甘油三酯的下降幅度更大。PCSK9蛋白是目前可用的藥物的目標(biāo)，包括evinacumab，已被證明可降低膽固醇(但不是甘油三酯)以及心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

第三，他們研究了如何在純合家族性高膽固醇血癥(其中敲除Pcsk9幾乎沒(méi)有作用)的小鼠模型中進(jìn)行Angptl3基因的堿基編輯。兩周后，與未治療的小鼠相比，治療的小鼠顯示出顯著降低的甘油三酯(56%)和膽固醇(51%)。

Musunuru的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在準(zhǔn)備測(cè)試移植到小鼠體內(nèi)的人肝細(xì)胞中針對(duì)人類ANGPTL3基因的基于CRISPR的治療。這將提供有關(guān)人體試驗(yàn)向前發(fā)展所需的有效性和安全性的重要信息。

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