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      實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)第一次看到難以捉摸的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
      
			
      
				2019-02-11 09:35:37
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      我們的身體由許多不同類型的細(xì)胞組成，每個(gè)細(xì)胞的身份都由不同的基因表達(dá)決定。當(dāng)這種基因表達(dá)出錯(cuò)時(shí)，會(huì)發(fā)生癌癥和遺傳性疾病。微小RNA(miRNA)是基因表達(dá)中的重要調(diào)節(jié)因子，它們?cè)趲缀跛猩飳W(xué)背景中起著至關(guān)重要的作用，包括發(fā)育，分化，炎癥，衰老和癌癥。在細(xì)胞核中，miRNA以一種稱為原始microRNA(pri-miRNA)的微小折疊發(fā)夾結(jié)構(gòu)開始其過程，并由微處理器復(fù)合物識(shí)別和處理，微處理器復(fù)合物是由一種DROSHA和兩種DGCR8蛋白組成的酶排列。微處理器復(fù)合物做兩件事：它測(cè)量pri-miRNA然后剪掉它的基礎(chǔ)部分，產(chǎn)生前體-microRNA(pre-miRNA)。經(jīng)過一番深加工，
      

      實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)第一次看到難以捉摸的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
      

      盡管在過去的十年中對(duì)這一過程進(jìn)行了徹底的研究，但微處理器的分子基礎(chǔ)仍然知之甚少，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)尚未充分揭示。在韓國IBS RNA研究中心工作的科學(xué)家們正處于發(fā)現(xiàn)和繪制pri-miRNA生物合成過程中所涉及結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性的最前沿。由V. Narry Kim領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)首次闡明了DROSHA的三維圖像，這是微處理器復(fù)合體的一部分。到目前為止，還沒有人能夠獲得DROSHA的晶體結(jié)構(gòu)。
      

      通過這一發(fā)現(xiàn)，IBS團(tuán)隊(duì)能夠證實(shí)他們之前的發(fā)現(xiàn)(CellNguyen等，2015)揭示了微處理器復(fù)合體的組成和詳細(xì)的作用機(jī)制。這項(xiàng)工作表明，DROSHA有兩個(gè)DGCR8結(jié)合位點(diǎn)，清晰地展示了微處理器的組裝方式。在了解其結(jié)構(gòu)后，他們能夠確定DROSHA與DGCR8如何相互作用以確定pri-miRNA中的切割位點(diǎn)。以前他們觀察到微處理器復(fù)合物切割pri-miRNA的中間莖區(qū)域距離基部連接11個(gè)堿基對(duì)。目前的研究幫助他們確定DROSHA的形狀具有獨(dú)特的物理特征，包括“凹凸”，可以完美地容納pri-miRNA。該凸起可以作為測(cè)量指導(dǎo)，并指示DROSHA切割的11個(gè)堿基對(duì)距離。當(dāng)他們觀察DROSHA時(shí)，他們注意到它與Dicer酶具有一些驚人的結(jié)構(gòu)相似性，盡管Dicer存在并且遠(yuǎn)離DROSHA。他們假設(shè)DROSHA可能是從Dicer同系物進(jìn)化而來的。
      

      嘗試純化過表達(dá)的DROSHA蛋白用于研究以前是不可能的并且受到技術(shù)困難的阻礙。如果沒有嚴(yán)格的護(hù)理，DROSHA在蛋白質(zhì)純化過程中很容易聚集，從而成為不成功的結(jié)晶。為了保持其結(jié)構(gòu)完整性，該團(tuán)隊(duì)共同表達(dá)了來自DGCR8的23個(gè)氨基酸，其結(jié)合并覆蓋DROSHA的疏水表面，保持DROSHA完整。根據(jù)IBS研究員Jae-Sung Woo的說法，“如果沒有這種疏水相互作用，DROSHA蛋白會(huì)異常折疊并聚集”，從而使它們變得毫無用處。由于維持了蛋白質(zhì)，該團(tuán)隊(duì)能夠進(jìn)行X射線晶體學(xué)分析，并獲得其結(jié)構(gòu)的第一個(gè)清晰圖像。
      

      了解DROSHA的結(jié)構(gòu)是理解microRNA生物發(fā)生過程中的另一個(gè)關(guān)鍵步驟?；谶@些知識(shí)是設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)和控制基因表達(dá)的新方法的基礎(chǔ)，其具有一系列應(yīng)用，包括構(gòu)建新的抗真菌劑和阻止腫瘤生長。隨著抗生素耐藥性的增加，能夠更精確地控制RNAi可能是防治其他無法治愈的細(xì)菌感染的最前沿。實(shí)現(xiàn)這一成像突破為更好地理解和激發(fā)細(xì)胞繁殖的新應(yīng)用打開了大門。“未來，”研究員Sung Chul Kwon說，“我們正在計(jì)劃解決pri-miRNA結(jié)合的微處理器復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。”
      
			

			
        
      
			
      
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