真菌病原體脫落基因沉默機(jī)器并變得更加危險(xiǎn)

十多年來(lái)，一種名為Cryptococcus deuterogatti的稀有但可能致命的真菌已經(jīng)在太平洋西北部和溫哥華島居住。與它的表親新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)不同，它主要感染免疫系統(tǒng)受損的患者，這種真菌已經(jīng)使數(shù)百名健康人感到惡心。

現(xiàn)在，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)病原體在成為一種新的，更具毒性的物種的過(guò)程中拋棄了十幾種不同的基因。令人驚訝的是，大多數(shù)這些丟棄的基因在RNA干擾或RNAi中起作用，RNAi是真菌和其他生物體用來(lái)保護(hù)其基因組完整性的防御機(jī)制。該研究于3月4日在PLOS Genetics上發(fā)表。

“基因組不穩(wěn)定在人類(lèi)健康方面是一件壞事，因?yàn)樗c癌癥和其他疾病有關(guān)，”首席研究作者，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院Joseph Heitman實(shí)驗(yàn)室的研究生Blake Billmyre說(shuō)。“但對(duì)于像Cryptococcus這樣的單細(xì)胞生物來(lái)說(shuō)，這可能是件好事，因?yàn)樗梢允顾鼈儼l(fā)生變異，進(jìn)化和適應(yīng)在不同條件下生存。”

Cryptococcus deuterogatti主要局限于熱帶氣候，直到1999年，它出現(xiàn)在溫哥華島上并開(kāi)始在加拿大西南部蔓延到華盛頓和俄勒岡州。新出現(xiàn)的真菌病原體會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如果不及時(shí)治療則會(huì)致命。

五年前，Heitman實(shí)驗(yàn)室的研究人員參加了一個(gè)國(guó)際協(xié)作聯(lián)盟，對(duì)這種爆發(fā)物種的基因組進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)它已經(jīng)失去了兩個(gè)參與RNAi的基因，這個(gè)過(guò)程以前被認(rèn)為是其生存的關(guān)鍵。

RNAi基因沉默機(jī)制通常會(huì)破壞有害病毒的遺傳指令或沉默可能污染真菌基因組的流氓基因。但是隱球菌(Cryptococcus deuterogatti)在其基因組中有兩個(gè)RNAi基因應(yīng)該存在的孔。

有了這些信息，比爾米爾假設(shè)這個(gè)缺失的基因組中的其他基因也可能在RNAi中起作用。他和他的同事們相比，基因組隱球菌deuterogatti用更少的有力堂兄弟像新型隱球菌，其主要感染免疫力低下的個(gè)體。他們發(fā)現(xiàn)，與其他致病性較低的物種相比，C。deuterogatti失去了14個(gè)基因。

然后，研究人員進(jìn)行了大量的遺傳和分子分析，以確定這些丟失的基因是否在RNAi中起作用。他們突變了新型隱球菌中的每個(gè)基因，這些基因具有功能完備的RNAi機(jī)制，以確定真菌是否需要這些基因來(lái)沉默額外的遺傳物質(zhì)。

James B. Duke教授兼分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)主席Joseph Heitman表示，他預(yù)計(jì)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)或兩個(gè)其他基因參與RNAi。令他驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)他們調(diào)查的14個(gè)缺失基因中有11個(gè)參與了基因沉默。

“我們可以想象這些物種會(huì)丟失一些RNAi基因，然后是一小部分基因參與所有其他過(guò)程，”Heitman說(shuō)。“相反，這些毒性更強(qiáng)的物種之間的明顯區(qū)別似乎是RNAi途徑的喪失。”

雖然研究人員不知道為什么脫落RNAi機(jī)制可以幫助Cryptococcus呈現(xiàn)致命的形式，但他們確實(shí)有一些想法。它可以使真菌與殺滅病毒的病毒同居，這些病毒會(huì)排出強(qiáng)大的毒素來(lái)毒害競(jìng)爭(zhēng)生物?；蛘咚梢宰屗麄兎e累突變甚至額外的染色體來(lái)獲得抗真菌藥物的抵抗力。

不管是什么原因，這一發(fā)現(xiàn)可以為未來(lái)的研究鋪平道路，使用比較基因組學(xué)來(lái)識(shí)別其他相關(guān)基因。一旦一條途徑中的一個(gè)基因丟失，研究人員就會(huì)假設(shè)一個(gè)生物體可以發(fā)現(xiàn)自己處于一個(gè)光滑的進(jìn)化斜坡上，因?yàn)槠渌辉儆幸娴幕驎?huì)快速連續(xù)丟失。到目前為止，僅描述了這種系統(tǒng)范圍的基因丟失模式的幾個(gè)其他例子，稱(chēng)為系統(tǒng)多態(tài)性。

“你可以從尋找失蹤的東西中學(xué)到很多東西，”比爾米爾說(shuō)。“他們說(shuō)的是真的，你不知道你得到了什么，直到它消失了。”

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