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      DNA修復機制證明對線粒體完整性至關重要
      
			
      
				2018-11-23 17:04:26
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      研究人員發(fā)現了線粒體中活躍的DNA修復機制，線粒體是細胞的動力源，可能成為幾種神經和年齡相關疾病的基礎。該研究結果還提供了癌癥的治療靶點，并揭示了新的體外受精技術1中的潛在風險。
      

      這一發(fā)現建立在謝菲爾德大學和埃及Zewail科技城遺傳學家Sherif El-Khamisy十多年的研究基礎之上。
      

      2005年，El-Khamisy表明TDP1是一種已經與神經系統(tǒng)疾病相關的基因，對于修復TOP1蛋白質功能失常時受損的核DNA是必要的。
      

      DNA修復機制證明對線粒體完整性至關重要
      

      通常情況下，TOP1會切斷其中一條DNA鏈，解開分子進行轉錄或復制，然后修復切割。當進程停止或失火時，TOP1不會修復切割，需要TDP1來修復損壞。TOP1和TDP1均由核基因組編碼。
      

      幾年前，El-Khamisy開始發(fā)現這些與蛋白質相關的DNA斷裂是否也發(fā)生在具有自己基因組的線粒體中。雖然TOP1不太可能停滯并且在更小和更簡單的線粒體基因組中造成損害，但線粒體也產生可能干擾TOP1的活性氧物質。
      

      “線粒體DNA的完整性多年來一直被忽視，修復它的機制尚未得到很好的表征，”El-Khamisy說。
      

      為了研究TOP1和TDP1在線粒體DNA中的作用，El-Khamisy的團隊設計了一種系統(tǒng)，其中TDP1可以在攜帶正常TOP1或突變版本的細胞中暫時失活，留下未修復的缺口。當他們從這些細胞中提取線粒體時，他們發(fā)現單獨的TOP1突變只有輕微的影響，而缺乏TDP1的細胞有更多的DNA斷裂，并且組合中的兩個變化導致斷裂的數量超過正常數量的十倍。
      

      “許多實驗非常優(yōu)雅，特別是使用突變線粒體TOP1來專門研究TDP1在修復線粒體DNA中的作用，”未參與該研究的DNA損傷專家Michael Weinfeld說。
      

      TDP1的缺席引發(fā)了一系列損失。隨著未修復的斷裂累積，線粒體基因的轉錄停滯不前。線粒體和核轉錄之間的不平衡破壞了線粒體的能量產生機制，這是由兩個基因組編碼的成分構建的。發(fā)生故障的發(fā)電廠產生更多的活性氧物質，這會干擾TOP1，產生更多的DNA斷裂并使細胞更加麻煩。
      

      該研究結果提出了“三親嬰兒”的潛在問題，其中卵子或胚胎中的有缺陷的線粒體DNA被來自供體的健康DNA替代。
      

      “三親嬰兒的想法是基于線粒體和細胞核之間幾乎沒有相互作用的假設，但我們已經證明核基因編碼的修復工具包對維持線粒體DNA完整性非常重要，”El- Khamisy小心翼翼地說：“在線粒體置換術之前篩選像TOP1和TDP1這樣的酶可能很重要。”
      

      該團隊目前正在調查與TDP1突變和其他蛋白質相關DNA斷裂相關的神經系統(tǒng)疾病是否起源于線粒體而非細胞核，以及與英國癌癥研究中心合作開發(fā)可能特別破壞線粒體DNA修復的小分子抑制劑。在癌細胞中。
      
			

			
        
      
			
      
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