國產新冠特效藥最新進展！

原標題：國產新冠特效藥最新進展！

1、預計下半年，國產新冠口服藥將超過核酸檢測板塊，成為醫(yī)藥股的投資重心。

其實自4月份開始，國產新冠藥的炒作便逐漸熱起來了，主要原因是第一款藥物的上市即將獲批。

目前我國有10余款國產小分子新冠口服藥在緊急研發(fā)中，其中進程最快的三款為真實生物的阿茲夫定、君實生物的VV116、開拓藥業(yè)的普克魯胺。

跟這三家相比，其它的先聲藥業(yè)的SIM0417（3CL抑制劑）和前沿生物的FB2001（3CL抑制劑）處于一期臨床中；歌禮制藥的ASC11（3CL抑制劑）及ASC10（RdRp抑制劑）處在臨床前研究階段，進度落后很多。

領頭的三款藥中，開拓藥業(yè)的普克魯胺于2月10日完成三期中國首例入組、君實生物的VV116于3月16日三期完成首例給藥，目前都還在三期臨床中，結果最快也要下半年才能出來了。

相比起來，真實生物的阿茲夫定已經進入了領跑位置。

4月2日，藥審中心網(wǎng)站顯示，真實生物提交III類溝通交流會申請，目前狀態(tài)欄已從“處理中”變更為“已反饋”。

市場將此解讀為阿茲夫定三期臨床揭盲、申報上市在即。

根據(jù)有關機構分析預測，全球口服新冠藥物市場規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元，折合成人民幣近千億元。

雖然輝瑞特效藥已經獲批國內上市，但考慮到輝瑞產能有限、定價較高以及供應鏈安全穩(wěn)定等因素，國產新冠口服藥仍將是一塊誘人的蛋糕。

由于真實生物并非上市公司，下面簡單分析一下圍繞著真實生物的相關產業(yè)鏈。

1）吃肉的戰(zhàn)略合作方：

新華制藥、華潤雙鶴、協(xié)和藥廠與真實生物簽署《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，屬于核心的生產和經銷商。

2）喝湯的外圍合作方：

拓新藥業(yè)、奧翔藥業(yè)等，屬于原料藥提供方。

拓新藥業(yè)：與真實生物同在河南，拓新藥業(yè)子公司新鄉(xiāng)制藥是阿茲夫定原料藥的生產企業(yè)，阿茲夫定新產線正在建設中，確定性很強，而且拓新藥業(yè)是明確的阿茲夫定中間體的第二專利所有人。

奧翔藥業(yè)：北京協(xié)和藥廠是“阿茲夫定”的生產廠家，而奧翔藥業(yè)是北京協(xié)和藥廠的重要客戶。市場預估，奧翔藥業(yè)有相當大的可能性進入真實生物的原料藥供應鏈。

根據(jù)業(yè)內電話會議提供的資料：

②阿茲夫定治療新冠的用量是每天5mg，7天一個療程。目前一個療程一瓶藥有35片，900元。（以后大規(guī)模量產，價格會降下來。）

③目前原料藥的價格大概是150萬/Kg，未來大概會降到40萬/kg左右。

⑤市場規(guī)模測算：十億人份，對應35噸阿茲夫定，按照40萬/kg計算，對應原料藥規(guī)模140億元。

⑥2020年營收、凈利潤如下：$拓新藥業(yè)（5.28億，1.13億）、$奧翔藥業(yè)（4.09億，0.87億），可以看出這倆都是小公司，新冠原料藥的訂單，未來可能會對其產生巨大的業(yè)績增量。

3）蹭概念的財務合作方：

三木集團、奧聯(lián)電子……通過買基金成為真實生物的小股東。

三木集團：2021年盈科資本參與真實生物B輪1億美元的融資，三木集團持股盈科資本，也就是三木集團間接參與了真實生物的B輪融資。

奧聯(lián)電子：根據(jù)公司的公告，公司以2500萬元受讓盈嘉科達投資持有的基金，而該標的基金已向真實生物投資2000萬元。

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越是層級低的，門檻越低，合作公司就會越多，利好也就越有限。

下面重點聊聊第一層級的三家戰(zhàn)略合作方。

有觀點認為，從輝瑞Paxlovid最后的國內代理權花落中國醫(yī)藥(600056)的案例來看——

阿茲夫定作為潛在首個獲批的國產口服特效藥，顯然屬于國家戰(zhàn)略儲備物資的行列，其商業(yè)化環(huán)節(jié)大概率花落國企/央企，這個邏輯目前市場已沒有疑問。

目前披露的三個戰(zhàn)略合作方，都是擁有幾十年歷史的老國企，以生產和經銷普仿藥為主，歷史業(yè)績平平。

以新華制藥為例，該公司始創(chuàng)于1943年，是新中國第一家化學合成制藥企業(yè)。

公司一度是亞洲最主要的解熱鎮(zhèn)痛類藥物生產與出口基地，是全球最大的安乃近、布洛芬、阿司匹林、咖啡因、左旋多巴等藥物生產企業(yè)。

其2021年生產了3.59萬噸化學原料藥、72.64億片片劑、6.32億粒膠囊劑和2.93億支針劑，生產能力極其強大。

成熟的生產經驗，龐大的分銷網(wǎng)絡，或許是真實生物看中的主要原因。

但由于利潤率極低，缺乏研發(fā)能力，2019年-2021年，公司的扣非凈利潤為2.59億元、2.91億元、2.91億元，基本原地踏步。

一旦新冠藥上市，也將給公司帶來不小的業(yè)績貢獻。

不過，業(yè)內認為，由于新冠治療藥物瞬時需求很大，現(xiàn)有的三家合作方或許還不夠，未來可能還會有新的戰(zhàn)略合作方冒出來。

參照輝瑞Paxlovid在國內上市的經歷，該產品自3月17日經上海進入中國，隨后在一個月內被分發(fā)至全國22個省市，快速用于疫情防控一線。

最短時間內的擴產和分銷能力，將是新冠龍頭們接下來重點推進的一項工作。

需要注意的是：

根據(jù)輝瑞公布的2022年第一季度業(yè)績報告，公司Q1新冠口服藥Paxlovid收入15億美元，遠低于預期的24.2億美元。

主要原因就是市場定價太高，使得該藥基本失去了在低收入國家的市場，即使在發(fā)達國家，也是重癥患者才會使用，輕癥患者基本忍忍就過去了。

因此使得其市場前景，嚴重縮水。

國產新冠藥價格肯定會便宜很多，但現(xiàn)在預期打的太滿。

一旦預期不達標，這里面的股價下跌風險也是很大的。

對于新冠藥來說，核心定位應該落在輕癥患者的治療上，尤其是能否走OTC渠道。

就像感冒藥一樣，如果每家每戶的藥箱中能常備幾盒，這樣才能盡可能的擴大市場規(guī)模。

實現(xiàn)這個目標的前提，就是臨床試驗給出的數(shù)據(jù)，要足夠安全。

如果能滿足治療有效性要求和安全條件，真實生物相關產業(yè)鏈跑出來幾個十倍股，相信沒有任何問題。

但如果失敗了，一切就另說了。

令人好奇的是，以前默默無聞的真實生物，是怎么就跑出來成為了領頭羊的呢？

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真實生物在2020年和2021年分別完成了A輪和B輪融資，其中B輪融資金額達1億美金，盈科資本為領投方之一。

其上市進程也已經在推進中，據(jù)平頂山市政府的《關于做好2022年工業(yè)經濟工作的通知》，今年平頂山將推動真實生物啟動港股上市程序。

天眼查APP顯示，真實生物成立于2012年，是一家在河南省平頂山市的醫(yī)藥公司，最終受益人為“王琳”，由一家名為“Genuine Biotech HK Limited”的香港企業(yè)100%控股。

你一定奇怪，這家國產新冠藥龍頭怎么會誕生在農業(yè)大省河南的一個三線小城市呢？

他真的擁有這么強大的研發(fā)能力？

其實，某個角度而言，真實生物也只是一個投資平臺。

真正的研發(fā)者另有其人。

資料顯示，阿茲夫定由現(xiàn)任河南師范大學校長常俊標教授發(fā)明、河南真實生物、鄭州大學、河南師范大學、河南省科學院高新技術研究中心共同研發(fā)。

真實生物成立于2012年9月，阿茲夫定是該公司首個獲批上市的產品，公司管線中還有4款1類新藥、5款高端仿制藥。

?？私淌谠鴮γ襟w透露，“阿茲夫定的研發(fā)是從2004年開始的，截至目前已經有17年的時間了。”

最開始的時候，阿茲夫定的研發(fā)是針對抗艾滋病毒而進行的。

據(jù)中國疾控中心和世界衛(wèi)生組織聯(lián)合評估，截至2018年底，我國估計艾滋病感染者和病人約為125萬，全人群感染率為萬分之九，這是個觸目驚心的數(shù)字。

二十年前，河南曾經由于采血站的操作不規(guī)范，出現(xiàn)了可怕的艾滋病聚集人群。

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“我們經常會接觸到一些艾滋病患者，由于沒有很好的藥物治療，加之一些進口藥物，副作用比較大，患者用藥不方便，所以我們認為有責任和義務來進行大膽的實驗，開發(fā)出屬于我國自有知識產權的抗艾滋病病毒的藥物?！?/p>

“藥物研發(fā)是一個漫長的過程，反復優(yōu)化、不斷升級是我們基本功。研發(fā)期間，研發(fā)人員經常輪流呆在實驗室，只為能合成新的化合物。”

“如何能設計出新的核苷類抗病毒藥物這是我們研發(fā)期間面臨的最大的挑戰(zhàn)。”

“因為抗病毒類藥物中，核苷類的藥物近60%，而核苷這類化合物是平均分子量只有300左右的小分子，由于該類化合物能夠優(yōu)化的位置并不多，并且到目前已有100多個藥物進入臨床或正在做臨床實驗，要合成新的化合物我們只能反復實踐?！?/p>

“所以一開始我們并沒有太大的信心，一是因為研發(fā)條件受限，因為艾滋病病毒的體外活性篩選需要在P3實驗室內進行，但國內相關實驗室較少，難以達到要求。二是即使將化合物寄到國外，花了很多錢，也不一定會有肯定的結果，所以研發(fā)實驗經常會陷入停滯?！?/p>

“由于研發(fā)風險較大，最艱難的時候我們很難找到愿意投資的企業(yè)?！?/p>

幸運的是，常教授最終得到了真實生物背后投資方的賞識，而真實生物，更像是一個為支持常教授的研發(fā)而專門設立的合作平臺。

常教授2004年開始搞研發(fā)，2012年獲得真實生物的獨家投資。8年就這樣過去了。

又過了9年，到2021年7月，經過漫長的一期、二期、三期臨床試驗，終于獲批上市。

這是我國第3款國產HIV創(chuàng)新藥，同時也是首個獲批的雙靶點抑制劑。

對于常教授背后的投資方來說，9年的堅定持有，最終換來了豐厚的收益率，這是對長期主義者最好的回報。

阿茲夫定的原理，是通過發(fā)揮抑制HIV、HCV、EV71等RNA病毒的復制來實現(xiàn)抗病毒。

常教授曾表示，阿茲夫定有三大特點：

一是與現(xiàn)在市場上的藥物如3TC不產生交叉耐藥，可解決有些患者耐藥性的問題；

二是作為雙靶向藥物，它不僅可以阻斷逆轉錄酶，還可抑制艾滋病毒的Vif輔助蛋白；

三是藥物的靶向性強且長效。

臨床前研究表明，與常用抗艾滋病藥物拉米夫定相比，阿茲夫定藥物活性要好1000～2000倍，口服劑量僅為拉米夫定用量的百分之一，單次用藥4天后仍能夠100%抑制HIV-1復制。

2020年初新冠病毒爆發(fā)，大量的抗病毒藥物被篩選出來，投入到治療一線中去。

據(jù)中國臨床試驗中心官網(wǎng)，一項注冊題目為：阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機、開放、對照臨床試驗（注冊號為ChiCTR2000029853），在2020年2月15日被注冊，研究實施時間為2個月，入組人數(shù)20人。

隨后，這項研究的結果被Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表。

2020年10月，該刊發(fā)表標題為Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-19 treatment的研究論文，作者為河南師范大學常俊標教授，內容為阿茲夫定（FNC）治療新冠病毒肺炎的最新進展。

初步臨床試驗結果令人振奮：實驗組10例患者中，4天以內第一次核酸轉陰率達到90%，而常規(guī)治療組4天以內第一次核酸轉陰率僅10%；更值得注意的是，實驗組中一位患者入院治療20多天，采用多種治療方案核酸檢測均未轉陰，服用阿茲夫定藥物第5天，核酸檢測轉陰。

2021年12月6日，刊發(fā)在Nature上的一項研究進一步發(fā)現(xiàn)，體外試驗中，阿茲夫定單磷酸酯胺前藥能有效地抑制SARS-CoV-2新冠病毒復制，灌胃食蟹猴阿茲夫定能顯著減輕炎癥和器官損傷。單細胞測序表明，阿茲夫定治療可促進胸腺功能恢復。一項隨機單臂試驗中，31名患者口服后在3.29-2.22天內全部實現(xiàn)病毒核糖核酸檢測轉陰；在9.00-4.93天內全部出院。

這個團隊，由常俊標教授、中國醫(yī)學科學院蔣建東院士、真實生物CEO杜錦發(fā)博士領導，鄭州大學第一附屬醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院等負責臨床試驗開發(fā)。

正是因為有早期的漫長時間積淀，從時間線上來看——

早在2020年4年，真實生物就獲得了阿茲夫定國內新冠III期臨床批件，并在2021年第一季度先后獲得巴西、俄羅斯III期臨床批件。

這是真實生物能成為新冠藥領頭羊的關鍵原因。

這個時間，比君實生物、開拓藥業(yè)，領先太多了。

2021年10月，在抗新冠病毒藥物研發(fā)工作座談會上，阿茲夫定因具備較好的臨床療效兼較快的研發(fā)進展匯報至國務院孫春蘭；

11月，作為抗新冠潛在代表性藥物登上央視新聞。

今年2月至3月間，中國醫(yī)學科學院藥物研究院院長蔣建東院士在兩場報告中均提及了阿茲夫定的臨床研究。

根據(jù)蔣院士的發(fā)言，阿茲夫定的臨床效果是這樣的，一般口服用藥3-4天核酸轉陰。二期臨床大概做了三四百例，三期臨床做了八百多例。

從二期臨床和一部分三期臨床的結果看，大概3-4天核酸轉陰。用藥6-7天就可以停藥，一般9天出院。

并且，阿茲夫定在治療重癥和輕癥的結果方面都非常相似。

在2020年的時候，國內熱炒的美國新冠藥瑞德西韋也被引進，參與對照試驗。

在細胞水平上，與瑞德西韋相比，雖然阿茲夫定抗病毒強度差一點，但是在臨床效果方面卻要明顯好于瑞德西韋。

此后，瑞德西韋被國內拋棄了，不再使用。

不過，跟后來的輝瑞Paxlovid相比，阿茲夫定的效果可能略差一些，更接近默沙東的Molnupiravi。

因此蔣院士推薦采用A+B方案，即阿茲夫定與可利霉素的組合，他們稱之為“協(xié)和方案”。

克林霉素是一個已批準上市的藥，主治抗細菌、支原體、衣原體的藥。

用阿茲夫定來抑制新冠病毒的復制，用克林霉素來輔助繼發(fā)性的感染，這是個雙保險組合。

另外，從目前的研究進展來看，阿茲夫定還在拓展對白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥的適應癥研究。

2019年，真實生物宣布阿茲夫定在腫瘤治療領域取得突破。在9株白血病細胞、12株淋巴瘤細胞和11株骨髓瘤細胞中，阿茲夫定均展現(xiàn)出顯著的抑制作用，并且在抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞株方面的表現(xiàn)與美國新基公司的Lenalidomide相當，而后者2019年的銷售額突破了100億美元。

無論是癌癥還是新冠治療，都是潛力巨大的市場。如果阿茲夫定能夠在艾滋病領域之外再“拿下”其中任意一個市場，無疑將幫助真實生物站上行業(yè)的新臺階。（君臨策）

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