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      科普PD-1阻滯獲得性抗性相關(guān)的突變及向丙酸氟替卡松中添加沙美特羅
      
			
      
				2020-02-06 10:48:30
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      黑色素瘤患者對(duì)抗程序性死亡1(PD-1)治療的客觀反應(yīng)中約有75%持久，持續(xù)數(shù)年，但盡管進(jìn)行了連續(xù)治療，但在最初的客觀腫瘤消退后很長一段時(shí)間才發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)。在這種情況下，免疫逃逸的機(jī)制尚不清楚。
      

      科普PD-1阻滯獲得性抗性相關(guān)的突變及向丙酸氟替卡松中添加沙美特羅
      

      方法
      

      我們分析了四例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的配對(duì)基線和復(fù)發(fā)性病變的活檢樣本，這些患者最初因抗PD-1治療(派姆單抗)而出現(xiàn)了客觀的腫瘤消退，隨后數(shù)月至數(shù)年后疾病進(jìn)展。
      

      結(jié)果
      

      全外顯子測序檢測到獲得性耐藥性腫瘤的克隆選擇和生長，在四名患者中的兩名患者中，發(fā)現(xiàn)與干擾素受體相關(guān)的Janus激酶1(JAK1)或Janus的編碼基因具有抗性相關(guān)的功能喪失突變激酶2(JAK2)，同時(shí)缺失野生型等位基因。在第三例患者中發(fā)現(xiàn)了編碼抗原呈遞蛋白β-2-微球蛋白(B2M)的基因的截短突變。JAK1和JAK2截短突變導(dǎo)致對(duì)干擾素γ缺乏反應(yīng)，包括對(duì)其抗癌細(xì)胞增殖作用不敏感。該B2M 截短突變導(dǎo)致主要組織相容性復(fù)合體I類表面表達(dá)的喪失。
      

      結(jié)論
      

      在這項(xiàng)研究中，黑色素瘤患者對(duì)PD-1阻斷免疫療法的獲得性耐藥與干擾素受體信號(hào)傳導(dǎo)和抗原呈遞途徑的缺陷有關(guān)。
      

      科普PD-1阻滯獲得性抗性相關(guān)的突變及向丙酸氟替卡松中添加沙美特羅
      

      長效β-激動(dòng)劑(LABAs)已被證明可以增加成年人哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及兒童哮喘相關(guān)住院的風(fēng)險(xiǎn)。吸入糖皮質(zhì)激素與LABA并用是否能減輕這些風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。該試驗(yàn)前瞻性地評(píng)估了以固定劑量聯(lián)合使用的LABA沙美特羅，丙酸氟替卡松的安全性。
      

      方法
      

      我們以1：1的比例隨機(jī)分配了4-11歲的兒童，這些兒童需要每天服用哮喘藥物，并且在前一年有哮喘加重病史，僅接受丙酸氟替卡松加沙美特羅或氟替卡松治療26周。主要安全性終點(diǎn)是首次通過事件發(fā)生時(shí)間分析評(píng)估的嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件(死亡，氣管插管或住院)。統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)規(guī)定，如果主要安全終點(diǎn)的危險(xiǎn)比的95%置信區(qū)間的上限小于2.675，則將顯示為劣等。主要療效終點(diǎn)是首次通過事件進(jìn)行時(shí)間分析評(píng)估的導(dǎo)致哮喘的嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作，該發(fā)作導(dǎo)致全身性糖皮質(zhì)激素治療。
      

      結(jié)果
      

      在6208例患者中，氟替卡松-沙美特羅組27例，僅氟替卡松組21例發(fā)生了嚴(yán)重的哮喘相關(guān)事件(均為住院治療)。氟替卡松-沙美特羅與單獨(dú)使用氟替卡松的危險(xiǎn)比為1.28(95%置信區(qū)間[CI]為0.73至2.27)，表明氟替卡松-沙美特羅的同等性(P = 0.006)。氟替卡松-沙美特羅組共265例患者(8.5%)，僅氟替卡松組共309例(10.0%)有嚴(yán)重的哮喘加重(危險(xiǎn)比，0.86; 95%CI，0.73至1.01)。
      

      結(jié)論
      

      在這項(xiàng)涉及哮喘患兒的試驗(yàn)中，沙美特羅與氟替卡松固定劑量合用與發(fā)生嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，該風(fēng)險(xiǎn)與單獨(dú)使用氟替卡松的風(fēng)險(xiǎn)相似
      
			

			
        
      
			
      
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