對于當(dāng)前的重新評估，我們審查的1000多個流行病學(xué)研究大多數(shù)是關(guān)于癌癥風(fēng)險和過度肥胖的觀察性研究，因?yàn)橛嘘P(guān)減肥或體重控制干預(yù)措施的研究(包括臨床試驗(yàn))很少。因此，評估的依據(jù)是與體內(nèi)多余脂肪相關(guān)的風(fēng)險增加，而不是與預(yù)防性干預(yù)相關(guān)的風(fēng)險降低。大多數(shù)研究提供了成人BMI的風(fēng)險估計(jì)，而一些研究提供了兒童期或青春期的BMI或體形，BMI或體重隨時間的變化或其他肥胖指數(shù)(例如腰圍)的估計(jì)。當(dāng)有足夠的觀察研究薈萃分析時，我們也會考慮相對風(fēng)險的估計(jì)。相對于BMI為18.5至24.9，提供了大多數(shù)相對風(fēng)險。

表2.

根據(jù)癌癥部位或類型，沒有過多體脂的癌癥預(yù)防效果的證據(jù)強(qiáng)度。

在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們將屬性稱為“過度肥胖”，并重申不存在過度肥胖會降低先前確定的器官部位患癌癥的風(fēng)險(表2)。此外，我們還確定了另外八種癌癥，對于這些癌癥，現(xiàn)在也有足夠的證據(jù)表明，沒有體脂會降低癌癥風(fēng)險，包括胃card門癌，肝癌，膽囊癌，胰腺癌，卵巢癌和甲狀腺癌，以及多發(fā)性骨髓瘤和腦膜瘤。(有關(guān)評估標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)信息，請參閱IARC癌癥預(yù)防手冊網(wǎng)站的工作程序部分，網(wǎng)址為http://handbooks.iarc.fr/workingprocedures/index1.php 。在新標(biāo)簽中打開。)

對于結(jié)腸癌，直腸癌，胃card門癌，肝癌，膽囊癌，胰腺癌和腎臟癌，以及食管腺癌，BMI與癌癥風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性，且呈劑量反應(yīng)關(guān)系。從薈萃分析或匯總分析相對風(fēng)險是1.2至1.5為超重和1.5?1.8肥胖相對于結(jié)腸癌，6,7-賁門，8肝，9膽囊，10個胰腺，11和腎臟12 ; BMI為40或更高時，食管腺癌的相對風(fēng)險高達(dá)4.8。13基于腰圍的結(jié)果通常與BMI報(bào)告的結(jié)果一致。當(dāng)可以使用來自不同地理區(qū)域的研究(針對結(jié)腸癌，胃card門癌和肝癌以及食道腺癌)時，各地區(qū)的結(jié)果是一致的。14按性別分層(如果有的話)通常顯示出男性和女性的危險性也有所增加。孟德爾隨機(jī)化研究(涉及根據(jù)可能與特定危險因素相關(guān)的基因型變異將人群分組)允許利用遺傳變異的特性來克服觀察流行病學(xué)研究中存在的潛在局限性。這些關(guān)于結(jié)直腸癌的研究結(jié)果15食管腺癌和食管腺癌16與隊(duì)列研究和病例對照研究一致。

正協(xié)會已經(jīng)成人BMI和在許多研究中的絕經(jīng)后乳腺癌(相對風(fēng)險，約1.1%5個BMI單位)，之間觀察到6特別是雌激素受體陽性腫瘤。成年時期的腰圍和體重增加也與絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險呈正相關(guān)。對于絕經(jīng)前乳腺癌，BMI與風(fēng)險之間存在一致的負(fù)相關(guān)關(guān)系。6然而，有關(guān)腰圍或體重增加的數(shù)據(jù)不一致。這些差異仍未得到充分解釋。

對于1型子宮內(nèi)膜癌，BMI與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)聯(lián)尤為明顯。存在強(qiáng)烈的劑量反應(yīng)關(guān)系，超重的相對風(fēng)險約為1.5，1級肥胖為2.5，2級肥胖為4.5，3級肥胖為7.1。17觀察到上皮性卵巢癌有中等程度的正相關(guān)，相對風(fēng)險為1.1。18使用孟德爾隨機(jī)研究的結(jié)果與這些發(fā)現(xiàn)一致。19在接受激素替代療法的女性中，子宮內(nèi)膜癌與過度肥胖相關(guān)的強(qiáng)度降低了，20而卵巢癌則沒有相關(guān)性18或絕經(jīng)后乳腺癌。21

對于多發(fā)性骨髓瘤，可用數(shù)據(jù)顯示與成人BMI呈正相關(guān)，超重的相對風(fēng)險約為1.2，1級肥胖為1.2，2級或3級肥胖為1.5。22根據(jù)多項(xiàng)隊(duì)列研究或病例對照研究，發(fā)現(xiàn)BMI與腦膜瘤23和甲狀腺癌的風(fēng)險之間存在正相關(guān)。[24]除了有足夠證據(jù)的癌癥部位外，我們得出的結(jié)論是，關(guān)于過量肥胖與致命性前列腺癌，25例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，26例和男性乳腺癌之間存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)有限。27

我們審查了其他八種癌癥的研究，這些研究被認(rèn)為由于數(shù)據(jù)有限，結(jié)果不一致或沒有數(shù)據(jù)表明存在關(guān)聯(lián)而沒有關(guān)聯(lián)的證據(jù)：肺癌，食道癌(胃鱗狀細(xì)胞癌)，非心臟性心臟病，肝外癌膽道，皮膚(皮膚黑色素瘤)，睪丸，膀胱以及腦或脊髓(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)。

此外，我們回顧了有關(guān)兒童，青春期和成年(≤25歲)BMI的數(shù)據(jù)，以評估這些年齡的BMI升高是否與成人癌癥相關(guān)。據(jù)報(bào)道，與絕經(jīng)后乳腺癌明顯不同的是，幾種癌癥也與成人BMI升高呈正相關(guān)。盡管其大小和模式存在一些差異，但其關(guān)聯(lián)通常與成人BMI相似。

我們評估了人體脂肪與癌癥復(fù)發(fā)和診斷后存活之間關(guān)系的評論，并指出研究設(shè)計(jì)，設(shè)置和脂肪測量時間相對于癌癥診斷的差異很大。有大量證據(jù)支持在癌癥診斷時BMI升高與乳腺癌患者生存率降低之間的相關(guān)性，而其他癌癥的證據(jù)則稀少且不一致。一項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)(其中低脂飲食干預(yù)導(dǎo)致適度的體重減輕)導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)率降低。28

體重減輕的數(shù)據(jù)，來自觀察性研究21或接受減肥手術(shù)患者的隨訪[ 29]，表明有意減肥可降低癌癥風(fēng)險，尤其是乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。但是，這些研究的數(shù)量和質(zhì)量被認(rèn)為不足以進(jìn)行正式評估。

Daratumumab是一種靶向CD38的人IgGκ單克隆抗體，可誘導(dǎo)直接和間接抗骨髓瘤活性，在經(jīng)過大量預(yù)處理的多發(fā)性骨髓瘤患者以及與硼替佐米聯(lián)用的初診多發(fā)性骨髓瘤患者中已顯示出單藥治療的顯著療效。

方法

在此3期試驗(yàn)中，我們隨機(jī)分配498例復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)且難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受硼替佐米(1.3 mg / m2表面積)和地塞米松(20 mg)單獨(dú)(對照組)或與daratumumab聯(lián)用(每公斤體重16毫克)(daratumumab組)。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期。

結(jié)果

預(yù)先進(jìn)行的中期分析顯示，daratumumab組的無進(jìn)展生存率顯著高于對照組。daratumumab組的12個月無進(jìn)展生存率為60.7%，而對照組為26.9%。在中位隨訪7.4個月后，達(dá)拉他單抗組未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期，而對照組為7.2個月(達(dá)拉他單抗與對照組相比，進(jìn)展或死亡的危險比為0.39;置信度為95%區(qū)間0.28至0.53; P <0.001)。達(dá)拉他單抗組的總緩解率高于對照組(82.9%vs. 63.2%，P <0.001)，以及非常好或更高的部分緩解率(59.2%vs. 29.1%，P <0.001)。 0.001)和完全緩解或更好(19.2%vs. 9.0%，P = 0.001)。在daratumumab組和對照組中報(bào)告的最常見的3級或4級不良事件中有3個是血小板減少癥(分別為45.3%和32.9%)，貧血(分別為14.4%和16.0%)和中性粒細(xì)胞減少癥(12.8%和4.2) %， 分別)。達(dá)拉妥單抗治療組中有45.3%的患者報(bào)告了與達(dá)拉妥單抗治療相關(guān)的輸注相關(guān)反應(yīng)。這些反應(yīng)大多為1級或2級(8.6%的患者為3級)，其中98.2%的患者在第一次輸注期間發(fā)生。達(dá)拉妥單抗治療組中有45.3%的患者報(bào)告了與達(dá)拉妥單抗治療相關(guān)的輸注相關(guān)反應(yīng)。這些反應(yīng)大多為1級或2級(8.6%的患者為3級)，其中98.2%的患者在第一次輸注期間發(fā)生。達(dá)拉妥單抗治療組中有45.3%的患者報(bào)告了與達(dá)拉妥單抗治療相關(guān)的輸注相關(guān)反應(yīng)。這些反應(yīng)大多為1級或2級(8.6%的患者為3級)，其中98.2%的患者在第一次輸注期間發(fā)生。

結(jié)論

在患有復(fù)發(fā)性或復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者中，達(dá)拉他珠單抗聯(lián)合硼替佐米和地塞米松比無硼替佐米和地塞米松單獨(dú)治療可顯著延長無進(jìn)展生存期，并且與輸注相關(guān)的反應(yīng)以及血小板減少和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高于硼替佐米和地塞米松單獨(dú)