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      研究指向治療特發(fā)性肺纖維化或IPF的可能目標(biāo)
      
			
      
				2019-11-14 15:21:23
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      長期存在的教條認(rèn)為，肺部纖維化是由特發(fā)性肺纖維化或IPF等疾病引起的，其原因是肺泡上皮反復(fù)受傷，然后修復(fù)失調(diào)。阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究根除了這種范式，并提出了IPF的可能治療目標(biāo)。
      

      醫(yī)學(xué)博士A. Brent Carter及其同事在《臨床研究雜志》上報(bào)告說，募集的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞在甲羥戊酸代謝途徑中的通量增加(沒有任何實(shí)驗(yàn)性損傷)，可以在小鼠模型中誘發(fā)肺 纖維化。當(dāng)先前有肺損傷時(shí)，通過甲羥戊酸途徑的通量增加會(huì)加劇纖維化。該機(jī)制使巨噬細(xì)胞極化至原纖維化狀態(tài)，從而引起致病性巨噬細(xì)胞/成纖維細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
      

      研究指向治療特發(fā)性肺纖維化或IPF的可能目標(biāo)
      

      此外，對(duì)患有IPF的人類的研究表明，與健康個(gè)體相比，這些患者的支氣管肺泡或BAL細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了在小鼠無損傷的情況下導(dǎo)致肺纖維化的機(jī)制的三個(gè)特征。這三個(gè)是：1)小GTPase蛋白R(shí)ac1的激活及其在BAL細(xì)胞中線粒體膜內(nèi)空間的定位; 2)IPF患者的BAL細(xì)胞增加了線粒體活性氧的產(chǎn)生，以及3)通量增加的證據(jù)通過BAL細(xì)胞中甲羥戊酸途徑的非甾醇臂導(dǎo)致Rac1的激活增強(qiáng)。
      

      “在這里，我們顯示出一種范式轉(zhuǎn)變，表明在沒有上皮損傷的情況下單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞/成纖維細(xì)胞串?dāng)_在纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，”過敏性肺病學(xué)教授卡特說和UAB醫(yī)學(xué)部的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)。“盡管肺泡上皮細(xì)胞功能障礙可能啟動(dòng)了IPF的發(fā)展，但我們的發(fā)現(xiàn)表明，纖維化的進(jìn)展并不需要反復(fù)的上皮細(xì)胞損傷。”
      

      卡特說：“我們認(rèn)為單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞/成纖維細(xì)胞串?dāng)_可以誘導(dǎo)纖維化而不會(huì)上皮細(xì)胞損傷，并且是介導(dǎo)疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)力。” 這些觀察結(jié)果表明，靶向甲羥戊酸途徑可能會(huì)消除巨噬細(xì)胞在纖維化修復(fù)失調(diào)中的作用。”
      

      巨噬細(xì)胞是大型白細(xì)胞，是肺中最初的防御細(xì)胞。2016年，Carter及其同事發(fā)現(xiàn)，肺巨噬細(xì)胞是肺中引起損傷的TGF-β1(一種有效的細(xì)胞因子)的主要來源。
      

      肺纖維化是一種進(jìn)行性疾病，具有不可逆的肺部瘢痕形成。IPF是肺纖維化的一種形式，診斷后的平均預(yù)期壽命為三到五年。
      

      研究細(xì)節(jié)
      

      Carter團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的無傷害的肺部損傷機(jī)制包括以下步驟：
      

      在巨噬細(xì)胞中，通過甲羥戊酸途徑的非甾醇臂的通量增加，則增加了香葉基香葉基二磷酸香葉酯的生產(chǎn)量，即GGDP。這種通量的增加是繼巨噬細(xì)胞代謝重編程為β氧化后乙酰輔酶A含量較高所致。
      

      使用GGDP，酶然后將親脂性膜錨的香葉基香葉基酯添加到Rho GTPase Rac1中，并且香葉基香蘭基化的Rac1從胞質(zhì)溶膠轉(zhuǎn)移到線粒體的膜間空間。在那里，它誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧。
      

      活性氧通過關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子引起巨噬細(xì)胞向纖維化狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)變。然后，纖維化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β1，其將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致病性成肌纖維細(xì)胞。
      

      這項(xiàng)研究“通過甲羥戊酸途徑的通量增加，可在無損傷的情況下介導(dǎo)纖維化修復(fù)”，已發(fā)表在《臨床研究雜志》上。
      
			

			
        
      
			
      
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