來自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兩位生物物理學(xué)家使用超級計(jì)算機(jī)來展示細(xì)胞膜如何控制一種主要致癌蛋白的形狀，從而控制其功能。這種蛋白質(zhì)是一種叫做K-Ras的小酶，附著在細(xì)胞膜上，在那里它可以感知來自細(xì)胞外的信號。在癌癥期間，功能失調(diào)的K-Ras然后激活細(xì)胞內(nèi)可導(dǎo)致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)。K-Ras是一種麻煩的分子開關(guān)，在許多癌癥，特別是胰腺癌中永遠(yuǎn)“開啟”。該研究不僅提供了一種研究K-Ras的新方法，該方法僅為1/100000英寸，而且還顯示了蛋白質(zhì)的幾何結(jié)構(gòu)如何解釋其在癌癥進(jìn)展中的作用。

在期刊結(jié)構(gòu)中描述的一系列模擬中，研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞膜中的脂肪和電荷如何完全改變K-Ras的方向。膜中一種特定類型的脂肪或脂質(zhì)中的太多會(huì)移動(dòng)并轉(zhuǎn)變K-Ras，將其活性部分推離膜并進(jìn)入細(xì)胞，在那里它可以傳遞致癌信號。其他膜脂有助于將癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白的一部分折疊起來，使其與膜緊密接觸，從而使其失活。

“實(shí)驗(yàn)研究表明，致癌的K-Ras蛋白在膜上的定位對其功能起重要作用，”凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)研究負(fù)責(zé)人，Matthias Buck博士說。案例綜合癌癥中心的成員。“我們發(fā)現(xiàn)一種特殊類型的膜脂質(zhì)PIP2將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蚴蛊浠钴S并促進(jìn)癌癥的方向。”

該發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞膜中PIP2的有限濃度可以幫助保持有害的K-Ras蛋白被膜隱藏在“關(guān)閉”位置。“某些細(xì)胞信號傳導(dǎo)脂質(zhì)改變致癌Ras蛋白的活性的發(fā)現(xiàn)，表明我們也許能夠通過抑制，這使得特定小區(qū)中的信令脂質(zhì)的酶與腫瘤進(jìn)展干擾細(xì)胞，”巴克說。

這項(xiàng)研究的靈感來自巴克的合著者，哲學(xué)博士(Andrew)，博士，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)系的博士后學(xué)者。正如巴克所說：“他仔細(xì)研究了K-Ras蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及它與膜的相互作用。他發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)不是'圓球'，而是'金字塔狀結(jié)構(gòu)'。”因此，只有五個(gè)表面可用于與膜相互作用。“

有了這一啟示，研究人員在計(jì)算機(jī)模擬中研究了所有五種K-Ras方向，將蛋白質(zhì)置于不同的膜上，模仿生理情況。每次模擬都允許研究人員向原子預(yù)測K-Ras如何根據(jù)膜的成分以及每個(gè)表面上的電荷范圍進(jìn)行自旋和定向。

“我們在計(jì)算機(jī)的'虛擬空間'中代表了我們蛋白質(zhì)的所有原子。在幾十年的工作中，原子如何相互作用并相互施加力，使我們能夠預(yù)測蛋白質(zhì)區(qū)域及其結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)， “巴克解釋道。“通過這種方式，現(xiàn)代超級計(jì)算機(jī)可以模擬數(shù)百萬小時(shí)的原子運(yùn)動(dòng)，讓我們在微秒時(shí)間尺度上檢查蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜行為。”

這種實(shí)時(shí)模擬需要巨大的計(jì)算機(jī)能力。“過去幾年，我們很幸運(yùn)能夠在匹茲堡超級計(jì)算機(jī)中心獲得專業(yè)的分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算機(jī)，稱為安東。案例高性能計(jì)算集群和俄亥俄州超級計(jì)算機(jī)中心也幫助我們實(shí)現(xiàn)了模擬，通常需要數(shù)周，如果不是幾個(gè)月的計(jì)算機(jī)時(shí)間，“巴克說。

K-Ras長期以來一直是藥物設(shè)計(jì)的首要目標(biāo)。但新的研究表明，蛋白質(zhì)的有害物理特性可能是由于其膜環(huán)境造成的。這種見解有助于推動(dòng)癌癥預(yù)防方面的新創(chuàng)新。Li總結(jié)道，“K-Ras-膜相互作用的特征可能引導(dǎo)我們進(jìn)入藥物設(shè)計(jì)的不同方向。而不是直接靶向K-Ras，也可以考慮膜。”