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      表觀遺傳學研究為癌癥聯(lián)合治療提供了新方法
      
			
      
				2019-05-30 11:38:43
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      表觀遺傳過程使細胞能夠通過調(diào)節(jié)基因的活動來響應環(huán)境的變化。其中一種在基因激活中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)是BRD4，這是一種充分表征的“表觀遺傳閱讀器”，可與組蛋白和非組蛋白上的乙?；嚢彼釟埢Y(jié)合。
      

      表觀遺傳學研究為癌癥聯(lián)合治療提供了新方法
      

      為了測量細胞BRD4活性，奧地利科學院CeMM研究中心的Stefan Kubicek實驗室在2016年生成了細胞報告系統(tǒng)?，F(xiàn)在，研究人員能夠應用該模型系統(tǒng)地測試是否有任何損失。大約23,000個人類基因中的一個類似于BRD4抑制。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)了葉酸代謝與基因調(diào)控的相互作用。
      

      該研究的結(jié)果，其中包括來自分子病理學研究所(IMP)和維也納醫(yī)科大學的科學家，現(xiàn)已發(fā)表在Nature Genetics期刊上(DOI：10.1038 / s41588-019-0413-z)。
      

      現(xiàn)代全基因組篩選技術(shù)能夠產(chǎn)生誘變細胞群，其中單個基因在每個細胞中被破壞。BRD4報告細胞使Cefan Kubicek在CeMM的實驗室能夠從這些細胞群中精確選擇那些表現(xiàn)為BRD4被抑制的細胞。然后使用下一代測序來鑒定哪些基因被關(guān)閉。“我們原本期望找到一個經(jīng)典的表觀遺傳因素，”庫比塞克說，“所以我們更為驚訝的是，最好的打擊是MTHFD1。”這種酶參與葉酸代謝，這是一個先前未與BRD4相關(guān)的過程。此外，MTHFD1主要位于細胞質(zhì)中，而BRD4位于細胞核中。
      

      巧合和偶然性為第一作者Sara Sdelci提供了另一個難題，證實了結(jié)果。在一次會議上，她在IMP的Johannes Zuber實驗室會見了Philipp Rathert，他也在研究BRD4。Sara Sdelci：“Philipp Rathert已經(jīng)得出數(shù)據(jù)顯示MTHFD1也與BRD4物理結(jié)合。”在隨后的實驗中，她可以證明在細胞核中發(fā)現(xiàn)的小部分MTHFD1蛋白與BRD4相互作用。這種相互作用將MTHFD1募集到DNA中，其中酶有助于基因調(diào)節(jié)。
      

      從葉酸代謝中發(fā)現(xiàn)BRD4和酶MTHFD1的相互作用有望在癌癥聯(lián)合治療中用于治療侵襲性腫瘤?？谷~酸，抑制葉酸循環(huán)的物質(zhì)，已經(jīng)在癌癥治療和類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中使用了70多年。新研究表明，抗葉酸可與BRD4抑制劑結(jié)合，更有效地對抗腫瘤。結(jié)果也可能有助于對患者進行分層以確保治療成功。Sara Sdelci的研究與BRD4依賴性腫瘤具有臨床相關(guān)性。這包括具有導致BRD4過度表達的遺傳畸變的腫瘤，以及BRD4通過其基因調(diào)節(jié)功能促進細胞生長的許多其他癌癥。因此，制藥公司已開發(fā)出高活性的BRD4抑制劑，目前正在臨床試驗中進行測試。在臨床腫瘤學中，由于耐藥性的發(fā)展，使用單一化學藥劑的單一療法很少成功。
      

      在最好的情況下，根據(jù)我們的研究結(jié)果，也可以選擇患者，因為他們的葉酸水平和遺傳，對BRD4抑制劑反應特別好。“
      

      Stefan Kubicek，奧地利科學院CeMM分子醫(yī)學研究中心
      
			

			
        
      
			
      
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