雖然經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤今天通常很容易治療，但疾病的許多方面仍然是個(gè)謎。由克勞德謝德瑞特教授領(lǐng)導(dǎo)的MaxDelbrück中心的一個(gè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已確定了該淋巴瘤生物學(xué)中的一個(gè)重要信號(hào)分子：LTA。它可以幫助癌癥不受阻礙地生長(zhǎng) - 例如，通過(guò)激活免疫檢查點(diǎn)配體的基因來(lái)保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受人體內(nèi)置防御系統(tǒng)的侵害。

霍奇金淋巴瘤是一種在淋巴系統(tǒng)中發(fā)展的癌癥，伴有淋巴結(jié)腫大和其他癥狀，如發(fā)燒，盜汗和體重減輕。其特征在于存在所謂的霍奇金細(xì)胞和大型多核Reed-Sternberg細(xì)胞。這種形式的淋巴瘤的一個(gè)不尋常的特征是只有一小部分腫瘤由惡性細(xì)胞組成。淋巴結(jié)的腫脹更多是由于霍奇金細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)分子吸引淋巴細(xì)胞并使其遷移到淋巴結(jié)中。

今天，霍奇金淋巴瘤患者的康復(fù)率很高：超過(guò)90%的局部霍奇金淋巴瘤患者和超過(guò)80%的晚期霍奇金淋巴瘤患者可以治愈。“然而，鑒于這種疾病影響了很多年輕人，他們?cè)谕瓿芍委熀髸?huì)有很長(zhǎng)的生命，化療 - 這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療形式 - 可能會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，”研究負(fù)責(zé)人Claus Scheidereit教授說(shuō)。 MDC腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組化療可對(duì)健康組織造成持久性損害，導(dǎo)致晚期效應(yīng)，包括心臟病和肺病，激素紊亂，不育和繼發(fā)性腫瘤。“因此，我們需要開(kāi)發(fā)有助于預(yù)防此類問(wèn)題的新治療方法，”Scheidereit說(shuō)。

NF-kB永久地位于癌細(xì)胞的細(xì)胞核中

研究人員和他的團(tuán)隊(duì)正在與MDC和Charité - UniversitätsmedizinBerlin教授Stephan Mathas教授以及其他MDC研究小組密切合作，密切研究有助于霍奇金淋巴瘤發(fā)展的機(jī)制。“我們很早就知道NF-kB在這種疾病中發(fā)揮著重要作用，”謝德雷特說(shuō)。這是一種促進(jìn)某些基因活性的轉(zhuǎn)錄因子。它通常位于細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，只在需要時(shí)才暫時(shí)遷移到細(xì)胞核中。在這里，它控制基因表達(dá)并在其工作完成后返回細(xì)胞質(zhì)。然而，在霍奇金細(xì)胞中，NF-kB永久地位于細(xì)胞核中，并以這樣的方式影響基因活性，而不是經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡，細(xì)胞不受抑制地增殖并釋放信號(hào)分子，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞進(jìn)入患病的淋巴結(jié)。“然而，到目前為止，我們只能部分理解為什么NF-kB仍然存在于霍奇金細(xì)胞的細(xì)胞核中，”MDC研究員解釋道。

新治療策略的目標(biāo)?為了更好地理解這種機(jī)制，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行了測(cè)試，以了解霍奇金細(xì)胞產(chǎn)生的哪種分子激活NF-kB。他們的測(cè)試結(jié)果發(fā)表在科學(xué)雜志Blood上。“我們確定了一個(gè)由霍奇金細(xì)胞分泌并激活NF-kB的單一因子：一種稱為淋巴毒素-α的信號(hào)分子，簡(jiǎn)稱LTA，”Scheidereit團(tuán)隊(duì)的研究助理EvaKärgel博士說(shuō)，他是該研究的共同作者。 。對(duì)淋巴結(jié)組織樣本數(shù)據(jù)的分析證實(shí)，霍奇金淋巴結(jié)產(chǎn)生大量的LTA。“我們也能夠證明，反之亦然，抑制LTA阻斷了霍奇金細(xì)胞中的NF-kB活性，”Kärgel說(shuō)。

在基因表達(dá)分析的幫助下，Scheidereit的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)能夠證明LTA在霍奇金細(xì)胞中起著核心作用：它不僅激活NF-kB，還會(huì)觸發(fā)有助于遷移的各種信號(hào)分子的釋放。淋巴細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)并為癌細(xì)胞創(chuàng)造有利的微環(huán)境。它還確保癌細(xì)胞表達(dá)所謂的免疫檢查點(diǎn)配體，保護(hù)它們免受免疫系統(tǒng)的攻擊。

LTA在霍奇金細(xì)胞中如此活躍是有原因的：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LTA通過(guò)正反饋回路上調(diào)自身，”Scheidereit解釋道。一個(gè)名為A20的調(diào)節(jié)器可以在這個(gè)回路上制動(dòng)。但它經(jīng)常在霍奇金淋巴瘤中發(fā)生突變，導(dǎo)致它失去其作為控制機(jī)制的功能。

有了LTA，MDC科學(xué)家已經(jīng)確定了霍奇金淋巴瘤疾病進(jìn)展的重要參與者，Scheidereit強(qiáng)調(diào)：“我們的研究表明，LTA可能成為霍奇金淋巴瘤現(xiàn)有治療策略多樣化的良好目標(biāo)。”