如果你不得不將數(shù)十億封信件從一張紙復(fù)制到另一張紙上，你可能會(huì)犯一些錯(cuò)誤。因此，當(dāng)DNA復(fù)制其30億基因遺傳密碼時(shí)，它也可能不會(huì)出人意料。

人類的借口可能是疲憊或厭倦，但科學(xué)家們?cè)缇拖胫繢NA幾乎是無(wú)懈可擊的復(fù)制機(jī)器如何犯下錯(cuò)誤?，F(xiàn)在，他們認(rèn)為他們可能知道答案的很大一部分。

科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)包含一種內(nèi)置計(jì)時(shí)器，可以確定特定突變自發(fā)發(fā)生的頻率。他們表明某些DNA堿基可以變形千分之一秒，瞬間變形為可以讓復(fù)制機(jī)器將錯(cuò)誤的堿基對(duì)摻入其雙螺旋中的替代狀態(tài)。這種不匹配雖然罕見(jiàn)，但可以作為推動(dòng)進(jìn)化和疾病(包括癌癥)的遺傳變化的基礎(chǔ)。

“增加或減少自發(fā)突變率可能會(huì)顯著改變生物體進(jìn)化或改變其對(duì)疾病易感性的能力，”該研究的高級(jí)作者，James B. Duke博士Hashim M. Al-Hashimi博士說(shuō)。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與化學(xué)教授。“一個(gè)有趣的問(wèn)題是：什么決定了生物體內(nèi)的突變率，”Al-Hashimi說(shuō)。“從那里，我們可以開(kāi)始了解可以提升錯(cuò)誤的具體條件或環(huán)境壓力因素。”

研究結(jié)果發(fā)表在2月1日的“自然”雜志上。

每當(dāng)我們的細(xì)胞分裂時(shí)，其中的DNA必須復(fù)制，以便每個(gè)新細(xì)胞接收相同的指令集。被稱為聚合酶的分子機(jī)器通過(guò)識(shí)別右堿基對(duì)組合的形狀來(lái)制造DNA的這些拷貝-G與C和A與T-并將它們添加到每個(gè)新的雙螺旋中，同時(shí)丟棄那些不能正確配合的那些。雖然他們擅長(zhǎng)工作，但已知聚合酶不時(shí)會(huì)滑落，每10,000個(gè)堿基中就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)錯(cuò)誤。如果不固定，它們會(huì)在基因組中作為突變永生化。

在他們具有里程碑意義的1953年描述DNA雙螺旋的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)的論文中，Watson和Crick假設(shè)DNA堿基可能能夠改變它們的形狀，以便錯(cuò)配可以作為真實(shí)的東西傳遞。幾年前，Al-Hashimi和他的同事使用了一種稱為NMR弛豫分散的復(fù)雜技術(shù)來(lái)捕捉這些微小的運(yùn)動(dòng)或“量子抖動(dòng)”，這只會(huì)在眨眼之間持續(xù)。

該研究發(fā)表在2015年出版的“自然”雜志上，研究表明G和T的基礎(chǔ)可以將原子放在表面上，這樣它們就可以像拼圖一樣連接起來(lái)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些重排有不同的變種，稱為“互變異構(gòu)”和“陰離子”形式，但不清楚哪些是造成復(fù)制錯(cuò)誤的原因。

在這項(xiàng)研究中，杜克大學(xué)的研究生Isaac Kimsey和Eric Szymanski使用他們之前技術(shù)的增強(qiáng)版本來(lái)檢驗(yàn)這些形狀變化基礎(chǔ)與DNA復(fù)制聚合酶產(chǎn)生的錯(cuò)誤之間的關(guān)系。同樣，他們?cè)谛袆?dòng)中捕獲了G和T堿基，并且表明它們的形狀變化發(fā)生的速度與聚合酶結(jié)合GT不匹配的速率大致相同。

他們與他們?cè)诙砗ザ碇萘⒋髮W(xué)的合作者一起，將他們的核磁共振數(shù)據(jù)輸入一個(gè)“動(dòng)力學(xué)模型”，追蹤原子在不匹配中采取的幾乎看不見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤。他們發(fā)現(xiàn)，雖然不同的替代狀態(tài)各自導(dǎo)致錯(cuò)誤，但互變異構(gòu)形式在正常條件下占優(yōu)勢(shì)，陰離子形式在誘變劑和環(huán)境脅迫的存在下占主導(dǎo)地位。

“在過(guò)去，我們知道DNA聚合酶在DNA復(fù)制過(guò)程中會(huì)出錯(cuò)，但不知道它們是如何做到的，”俄亥俄州化學(xué)和生物化學(xué)教授Zucai Suo博士說(shuō)。“現(xiàn)在，我們的研究為錯(cuò)誤的產(chǎn)生提供了一種機(jī)械感。”

結(jié)果提供了“令人信服地驗(yàn)證了Watson和Crick在1953年提出的突變的化學(xué)起源，”南加州大學(xué)分子生物學(xué)和化學(xué)教授Myron Goodman博士說(shuō)，他沒(méi)有參與研究。“這在科學(xué)上是重要的，即使花了大約65年的時(shí)間來(lái)證明，它也證明了對(duì)沃森和克里克的愚蠢行為。”

標(biāo)志性雙螺旋的教科書(shū)描述顯示了一個(gè)靜態(tài)的雙鏈結(jié)構(gòu)，但事實(shí)證明，在極少數(shù)情況下，它可以變形為存在極短時(shí)間的其他形狀，“Al-Hashimi說(shuō)。”雖然有些人可能會(huì)質(zhì)疑這些國(guó)家的重要性，越來(lái)越多的研究表明它們可能是生物學(xué)和疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素?？紤]到觀察這些現(xiàn)象的困難，它讓你想知道還有多少州指示我們甚至不知道的生物學(xué)結(jié)果。“

該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的驚人發(fā)現(xiàn)之一是堿基移動(dòng)形狀的頻率因DNA序列而異。在他們的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，俄亥俄州生物化學(xué)家Zucai Suo和Walter Zahurancik基本上計(jì)算了聚合酶將錯(cuò)誤堿基摻入DNA的次數(shù)。他們發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤確實(shí)不均勻：它們?cè)谀承┬蛄兄谐霈F(xiàn)的頻率高于其他序列。例如，具有更多Gs和Cs的區(qū)域可能形成更多的量子抖動(dòng)，并且隨后比富含As和Ts的區(qū)域形成更多的突變。

量子抖動(dòng)不僅可能導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤，還可能導(dǎo)致其他分子過(guò)程，如轉(zhuǎn)錄，翻譯和DNA修復(fù)。因此，研究人員計(jì)劃繼續(xù)研究這些替代狀態(tài)如何破壞我們DNA中包含的信息的無(wú)縫流動(dòng)。