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      CRISPR遺傳編輯向前邁出了一大步針對RNA
      
			
      
				2019-04-25 10:48:25
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      大多數(shù)人都聽說過CRISPR / Cas9基因編輯技術(shù)，它可以作為靶向分子剪刀來切割和替代致病基因與健康基因。但DNA只是故事的一部分;許多遺傳性疾病是由RNA問題引起的，RNA是一種翻譯成蛋白質(zhì)的DNA的工作副本。
      

      CRISPR遺傳編輯向前邁出了一大步針對RNA
      

      現(xiàn)在，Salk研究所的科學(xué)家創(chuàng)造了一種新的工具，不是針對DNA，而是針對RNA，并用它來糾正癡呆患者細胞中的蛋白質(zhì)失衡，使其恢復(fù)到健康水平。新的Salk工具，稱為CasRx，為基因工程開辟了RNA和蛋白質(zhì)的巨大潛力，為研究人員提供了開發(fā)新基因療法以及研究基本生物學(xué)功能的有力方法。這項工作于2018年3月15日在Cell上發(fā)布。
      

      “生物工程師就像大自然的偵探一樣，尋找DNA模式的線索，以幫助解決遺傳病的奧秘，”Helmsley-Salk研究員，新論文的高級作者Patrick Hsu說。“CRISPR已經(jīng)徹底改變了基因組工程，我們希望將工具箱從DNA擴展到RNA。”
      

      CRISPR是細菌免疫系統(tǒng)，含有許多防御酶，如Cas9“分子剪刀”，包括Hsu在內(nèi)的科學(xué)家已將其設(shè)計為強大的DNA靶向基因編輯工具。
      

      Salk團隊決定在細菌基因組中搜索可以靶向RNA的新CRISPR酶，然后將其設(shè)計用于解決RNA和所得蛋白質(zhì)的問題。
      

      例如，給定的RNA信息可以以不同的水平表達，并且其相對于其他RNA的平衡對于健康功能是關(guān)鍵的。此外，RNA可以以各種方式剪接以產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，但是剪接問題可導(dǎo)致諸如脊髓性肌萎縮，非典型囊性纖維化和額顳葉癡呆(FTD)的疾病。因此，針對由不正確的剪接引起的有毒RNA或RNA的藥物可能對患有這些類型的破壞性疾病的人產(chǎn)生改變生命的影響。
      

      “我們開始這個項目的假設(shè)是不同的CRISPR系統(tǒng)可能在細菌和它們的病毒之間的進化軍備競賽中被專門化，這可能使它們能夠靶向病毒RNA，”Salk研究助理Silvana Konermann解釋說，他是HHMI Hannah Gray研究員這篇論文的第一作者。
      

      該團隊開發(fā)了一個計算程序來搜索細菌DNA數(shù)據(jù)庫中的CRISPR系統(tǒng)的特征：特定重復(fù)DNA序列的模式。在這樣做的過程中，他們發(fā)現(xiàn)了一種靶向RNA的CRISPR酶家族，稱之為Cas13d。
      

      該團隊意識到，就像Cas9家族一樣，源自不同細菌物種的Cas13d酶的活性會有所不同，因此他們運行篩選以確定用于人體細胞的最佳版本。這個版本竟然是由腸道細菌瘤胃球菌XPD3002，這導(dǎo)致他們說出自己的工具CasRx。
      

      “一旦我們設(shè)計出CasRx在人體細胞中運作良好，我們真的很想通過它的步伐，”Konermann說。
      

      這意味著設(shè)計CasRx來解決與疾病相關(guān)的疾?。涸谶@種情況下，神經(jīng)退行性疾病是額顳葉癡呆(FTD)。在這種癡呆癥中，兩種版本的tau蛋白(也與阿爾茨海默病有關(guān))的比例在神經(jīng)元中是不平衡的。該團隊通過遺傳工程改造CasRx，以針對過量的tau蛋白版本的RNA序列進行靶向。他們通過將CasRx包裝成病毒并將其傳遞給從FTD患者干細胞培養(yǎng)的神經(jīng)元來實現(xiàn)這一目的。CasRx在將tau蛋白水平重新平衡至健康水平方面有80%的效果。
      

      與靶向RNA的其他技術(shù)相比，CasRx由于其體積小(使其更易于包裝到治療相關(guān)的病毒載體中)而具有獨特性，其高效性以及與RNA相比沒有產(chǎn)生可辨別的脫靶效應(yīng)的事實干擾。Salk團隊對他們的工具為探索關(guān)于RNA和蛋白質(zhì)功能的新生物學(xué)問題開辟的可能性以及解決RNA和基于蛋白質(zhì)的疾病的治療方法感到興奮。
      

      “大自然充滿了許多秘密，”許補充道。“對于發(fā)明新技術(shù)來說，它確實是一種豐富的，尚未開發(fā)的資源。”
      
			

			
        
      
			
      
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