研究衰老生物學(xué)的布朗大學(xué)研究人員已經(jīng)展示了一種刺激自噬的新策略，自噬是通過回收自己破舊的部分來重建細(xì)胞的過程。

在“細(xì)胞報(bào)告”雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員表明，這種方法增加了蠕蟲和蒼蠅的壽命，人體細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)暗示該策略可能有助于今后治療阿爾茨海默病，肌萎縮側(cè)索硬化癥和其他與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。條件。

“自噬功能障礙存在于一系列與年齡相關(guān)的疾病中，包括神經(jīng)退行性疾病，”負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作的布朗分子生物學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)助理教授Louis Lapierre說。“我們和其他人認(rèn)為通過學(xué)習(xí)如何在藥理學(xué)上影響這個(gè)過程，我們可能能夠影響這些疾病的進(jìn)展。我們?cè)谶@里展示的是刺激自噬的新的和保守的切入點(diǎn)。”

自噬已成為近年來的一個(gè)熱門話題，其發(fā)現(xiàn)者在2016年獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。該過程涉及將錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)的過時(shí)細(xì)胞器聚集成稱為自噬體的囊泡。然后自噬體與溶酶體融合，溶酶體是一種含酶的細(xì)胞器，可分解這些細(xì)胞大分子并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞可重復(fù)使用的成分。

Lapierre和他的同事想要看看他們是否可以通過控制調(diào)節(jié)自噬活性的轉(zhuǎn)錄因子(一種開啟和關(guān)閉基因表達(dá)的蛋白質(zhì))來增加自噬。為了使轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)換為自噬活性，需要將其定位于細(xì)胞核中。因此，Lapierre和他的團(tuán)隊(duì)篩選了能夠提高核內(nèi)自噬轉(zhuǎn)錄因子(稱為TFEB)水平的基因。

使用線蟲秀麗隱桿線蟲，篩選發(fā)現(xiàn)減少一種叫做XPO1的蛋白質(zhì)的表達(dá)，這種蛋白質(zhì)將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核，導(dǎo)致線蟲形式的TFEB的核積累。這種積累與自噬標(biāo)志物的增加有關(guān)，包括增加的自噬體，自噬溶酶體以及增加的溶酶體生物發(fā)生。處理過的線蟲的壽命也顯著增加，約為15%至45%。

“我們所展示的是，通過阻止這種轉(zhuǎn)錄因子從細(xì)胞核逃逸，我們不僅可以影響自噬，而且我們也可以延長壽命，”Lapierre說。

下一步是看是否有藥物可以模擬篩選實(shí)驗(yàn)中使用的基因抑制的效果。研究人員發(fā)現(xiàn)，最初開發(fā)用于抑制XPO1治療癌癥的選擇性核輸出抑制劑(SINE)具有類似的效應(yīng) - 增加自噬的標(biāo)志并顯著增加線蟲的壽命。

研究人員隨后在轉(zhuǎn)基因果蠅上測試了SINE，該果蠅是神經(jīng)退行性疾病ALS的模式生物。這些實(shí)驗(yàn)顯示處理過的果蠅的壽命小但顯著增加。“我們的數(shù)據(jù)表明，這些化合物可以減輕這些蒼蠅的一些神經(jīng)變性，”Lapierre說。

作為最后一步，研究人員開始研究XPO1抑制是否對(duì)人類細(xì)胞中的自噬具有與線蟲相似的作用。在用SINE處理人HeLa細(xì)胞培養(yǎng)物后，研究人員發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上，TFEB在細(xì)胞核中的濃度增加，自噬活性和溶酶體生物發(fā)生的標(biāo)志也是如此。

“我們的研究告訴我們，TFEB細(xì)胞內(nèi)分配的調(diào)節(jié)從線蟲到人類是保守的，并且SINE可以刺激人類的自噬，”Lapierre說。“SINE最近已在臨床試驗(yàn)中證明可以耐受癌癥，因此有可能使用SINE治療其他與年齡相關(guān)的疾病。”

Lapierre說，未來的研究將集中在更臨床相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病模型中測試這些藥物。但是，這項(xiàng)初步研究證明了這一策略的概念，可以作為增加自噬和潛在治療與年齡有關(guān)的疾病的手段。

Lapierre是布朗翻譯科學(xué)研究所新批準(zhǔn)的老齡生物學(xué)中心的教員。該中心由生物學(xué)教授John Sedivy領(lǐng)導(dǎo)，研究衰老的生物學(xué)機(jī)制。該中心的使命是擴(kuò)大新興的生物老年學(xué)學(xué)科的生物醫(yī)學(xué)研究和教育計(jì)劃，并帶來與衰老和相關(guān)疾病相關(guān)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。