為什么人類相對(duì)容易被一些細(xì)菌或病毒病原體感染，而具有非常相似的組織和免疫功能的動(dòng)物則不然。這種鴻溝也是研究人員在動(dòng)物模型(如小鼠)中模擬致病性疾病的過程中經(jīng)常遇到問題的原因，以及為什么使用這種方法開發(fā)的藥物常常在人類中失敗。

在對(duì)腸出血性大腸桿菌(EHEC)細(xì)菌的反應(yīng)中可以看到物種特異性對(duì)感染耐受性的一個(gè)突出例子，這種細(xì)菌在美國每年僅造成100,000多例感染，并導(dǎo)致血性腹瀉(旅行腹瀉)，結(jié)腸炎和溶血性尿毒綜合征(HUS) - 一種嚴(yán)重的疾病，在他們遇到EHEC的志賀毒素后會(huì)導(dǎo)致腎功能衰竭。多年來，人們已經(jīng)知道，與人類相比，感染小鼠的致病性EHEC細(xì)菌數(shù)量要高出100,000倍，并且除非動(dòng)物在特殊的無菌條件下生長，否則小鼠不會(huì)出現(xiàn)疾病癥狀。缺乏正常的共生腸道微生物組。

哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的生物工程師，微生物學(xué)家和系統(tǒng)生物學(xué)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，致力于該研究所的DARPA支持的“主機(jī)恢復(fù)技術(shù)”(THoR)項(xiàng)目，其目標(biāo)是揭示耐受性的原因?qū)τ谀承﹤€(gè)體或物種表現(xiàn)出的感染，現(xiàn)在已經(jīng)成功地使用微流體芯片上器官(器官芯片)培養(yǎng)裝置在體外用EHEC模擬人結(jié)腸感染。令人驚訝的是，他們的方法使得能夠鑒定由共生細(xì)菌的復(fù)雜群落產(chǎn)生的代謝物之間的關(guān)鍵差異，所述共生菌群包含存在于小鼠與人結(jié)腸中的微生物群。他們發(fā)現(xiàn)人體腸道微生物組產(chǎn)生的四種代謝產(chǎn)物可以幫助解釋人類結(jié)腸對(duì)EHEC的敏感性增強(qiáng)。該研究發(fā)表于微生物。

“我們受到以下觀察的推動(dòng)：當(dāng)用相同病原體攻擊時(shí)，人和小鼠腸之間的敏感性經(jīng)常存在巨大差異，并且過去的工作已經(jīng)表明這些對(duì)感染耐受性的差異可以通過腸道微生物組的差異來解釋。在這些物種之間，“負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的Wyss研究所創(chuàng)始主任Donald Ingber博士說。“為了直接解決這個(gè)問題，我們利用人體器官芯片技術(shù)，將其與生物反應(yīng)器中產(chǎn)生的微生物代謝產(chǎn)物以及代謝組學(xué)分析相結(jié)合，深入了解這種物種特異性對(duì)EHEC敏感性差異的分子基礎(chǔ)。”

由于EHEC主要感染人體結(jié)腸，該團(tuán)隊(duì)首先使用其微流體培養(yǎng)技術(shù)組裝結(jié)腸芯片，并利用他們最近的進(jìn)展，使用稱為類器官的腸組織碎片作為中間體，以產(chǎn)生自發(fā)形成指狀的高功能性腸上皮細(xì)胞。在設(shè)備中稱為腸絨毛的投射。在結(jié)腸芯片中，結(jié)腸上皮細(xì)胞系排列兩個(gè)平行通道中的一個(gè)(“腸腔通道”)，所述通道由涂有細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的多孔膜分開，細(xì)胞優(yōu)先粘附于細(xì)胞外基質(zhì)。相反的通道(“血管通道”)由人體腸內(nèi)皮細(xì)胞排列，所述人體內(nèi)皮細(xì)胞模擬支持結(jié)腸上皮并與結(jié)腸上皮通信的血管。

該團(tuán)隊(duì)能夠證明人和小鼠微生物組代謝物引發(fā)的損傷差異不是由于炎性細(xì)胞因子的變化，志賀毒素產(chǎn)生的差異，或EHEC定植結(jié)腸上皮的能力的改變。為了更接近實(shí)際的根本原因，他們進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，分析了暴露于人和小鼠微生物組代謝物的EHEC細(xì)菌中基因表達(dá)的變化和代謝組學(xué)分析，以確定兩種代謝物混合物的化學(xué)組成的差異。該團(tuán)隊(duì)測試了模擬大腸環(huán)境的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)的復(fù)雜小鼠和人類微生物群落產(chǎn)生的可溶性分子的完全復(fù)雜性是否不同地影響人類結(jié)腸芯片中的EHEC感染性。“這是驚人的 - 加入人類微生物組特異性代謝物后，人類結(jié)腸上皮細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，細(xì)胞死亡并從組織中分離出來的大病灶，而暴露于小鼠微生物組特異性代謝物的同一人類上皮細(xì)胞受到的影響要小得多， “第一作者Alessio Tovaglieri說道，他是瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的學(xué)生，在Ingber的團(tuán)隊(duì)中完成了他的研究生工作。“有趣的是，致病性EHEC細(xì)菌在沒有微生物組代謝物的情況下沒有損傷結(jié)腸組織，

“編碼蛋白質(zhì)的腸出血性大腸桿菌趨化性和鞭毛運(yùn)動(dòng)作用的基因得分最高，為人類微生物的代謝產(chǎn)物特異性上調(diào)的所有基因似乎增強(qiáng)致病性之間，而且，有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)，暴露在人類微生物的代謝產(chǎn)物EHEC菌更加能動(dòng)，“Tovaglieri說。鞭毛是復(fù)雜細(xì)長的附屬物，許多細(xì)菌像馬達(dá)一樣使用它們將自己移向食物來源(趨化性)。

在兩種代謝物混合物中以不同水平存在的426種代謝物中，四種人類微生物組代謝物的組合(其與小鼠微生物組中的水平相比均升高)足以增加培養(yǎng)皿中的EHEC運(yùn)動(dòng)性。重要的是，它們也足以將通常無害的小鼠微生物組的代謝物混合物轉(zhuǎn)化為促進(jìn)人類結(jié)腸芯片裝置中結(jié)腸組織損傷的一種，使其與人類微生物組的代謝物一樣有效。在已知對(duì)EHEC感染更敏感的兒童中，發(fā)現(xiàn)這些相同代謝物中的一些含量高得多。

“這項(xiàng)工作揭示了潛在的分子靶點(diǎn)，如果我們能夠開發(fā)抑制其產(chǎn)生或增強(qiáng)其在人體中的去除方法，可以幫助減輕EHEC患者的痛苦。同樣的人體器官芯片方法與代謝組學(xué)相結(jié)合可以幫助識(shí)別介導(dǎo)的其他代謝物保護(hù)作用，并增加對(duì)未來其他感染的耐受性。它還可以幫助我們進(jìn)一步了解為什么某些人對(duì)感染敏感而其他人容忍，“Ingber說。