年輕哺乳動(dòng)物(包括兒童)中長骨的生長是由生長板驅(qū)動(dòng)的，生長板是將骨的每個(gè)末端與主軸分開的軟骨區(qū)。生長板含有三種不同類型的軟骨細(xì)胞(軟骨細(xì)胞)。生長板的靜息區(qū)中的圓形軟骨細(xì)胞分化成扁平的，增殖的軟骨細(xì)胞，其沿著骨的縱軸形成柱。這些細(xì)胞后來變成肥大的軟骨細(xì)胞，停止增殖并被骨和骨髓取代。因此，生長板軟骨細(xì)胞需要不斷補(bǔ)充，長期以來一直在尋找為這一過程提供動(dòng)力的干細(xì)胞。自然寫作，牛頓等。1，以前，Mizuhashi 等人。2 已經(jīng)在小鼠骨骼的靜息區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種骨骼干細(xì)胞，它產(chǎn)生了所有類型的生長板軟骨細(xì)胞，以及骨髓基質(zhì)的一些長壽干細(xì)胞(非血液系)細(xì)胞)。

兩組都通過遺傳修飾細(xì)胞來表達(dá)各種熒光蛋白，從而追蹤單個(gè)軟骨細(xì)胞的后代。作者發(fā)現(xiàn)靜息區(qū)中緩慢分裂的細(xì)胞產(chǎn)生了跨越整個(gè)生長板的增殖和肥大軟骨細(xì)胞的單克隆(來自單細(xì)胞)柱。

新鑒定的細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物，并有可能分化成多種細(xì)胞類型。此外，當(dāng)在幼年小鼠中標(biāo)記時(shí)，細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)生軟骨細(xì)胞柱進(jìn)入成年期。牛頓等人。還研究了細(xì)胞如何分裂，并發(fā)現(xiàn)它們被維持為休眠細(xì)胞，但偶爾會發(fā)生不對稱細(xì)胞分裂，產(chǎn)生一個(gè)自我更新細(xì)胞和另一個(gè)易于分化的細(xì)胞。總之，這些觀察結(jié)果證明了新鑒定的細(xì)胞的干細(xì)胞特征，并支持這樣的假設(shè)：稀有的不對稱干細(xì)胞分裂使生長板的軟骨細(xì)胞池再填充，干細(xì)胞的女兒的瞬時(shí)增殖進(jìn)一步擴(kuò)大。細(xì)胞(扁平軟骨細(xì)胞)。

兩項(xiàng)研究中確定的干細(xì)胞有多么多樣?牛頓等人。表達(dá)II型膠原蛋白的標(biāo)記軟骨細(xì)胞。這些細(xì)胞可能包括由Mizuhashi及其同事追蹤的表達(dá)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的細(xì)胞群。值得注意的是，盡管靜息區(qū)干細(xì)胞明顯屬于軟骨細(xì)胞譜系，但Mizuhashi及其同事發(fā)現(xiàn)它們表達(dá)了一組相當(dāng)?shù)母杉?xì)胞標(biāo)記物，并經(jīng)歷了與骨髓干細(xì)胞類似的成熟過程。然而，調(diào)節(jié)兩種干細(xì)胞類型的分化序列的機(jī)制仍有待解讀。

靜息區(qū)干細(xì)胞來自哪里?胚胎骨生長，如出生后骨骼生長，是由軟骨細(xì)胞的增殖驅(qū)動(dòng)，然后是肥大分化和骨骼取代軟骨細(xì)胞。該過程產(chǎn)生骨化的骨干，其兩端都是軟骨。牛頓等人。標(biāo)記為胚胎軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一些發(fā)育成靜息區(qū)干細(xì)胞。這些實(shí)驗(yàn)還表明，在出生前，增殖和肥大軟骨細(xì)胞的各個(gè)柱具有多克隆來源，而不是源自單個(gè)自我更新的干細(xì)胞。這一觀察意味著胚胎和出生后的骨骼生長以驚人的不同方式組織。

來自胚胎軟骨細(xì)胞的細(xì)胞如何獲得干細(xì)胞特征?兩項(xiàng)研究都表明，自我更新潛力的表現(xiàn)與出生后不久骨骼末端的骨化中心(骨組織形成區(qū)域)的產(chǎn)生有關(guān)。牛頓等人。研究了雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)途徑的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)，據(jù)報(bào)道該途徑調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能3。他們發(fā)現(xiàn)mTORC1信號傳導(dǎo)的軟骨細(xì)胞特異性激活導(dǎo)致從不對稱干細(xì)胞分裂轉(zhuǎn)變?yōu)閷ΨQ干細(xì)胞分裂，并因此導(dǎo)致靜息區(qū)中干細(xì)胞數(shù)量增加。這些觀察結(jié)果強(qiáng)烈支持mTORC1在調(diào)節(jié)靜息區(qū)干細(xì)胞自我更新潛力中的作用。

兩組還分析了蛋白質(zhì)印度刺猬蛋白(Ihh)的作用，該蛋白是在早期分化的肥大軟骨細(xì)胞中表達(dá)的Hedgehog生長因子家族的成員。Ihh已被證明可誘導(dǎo)靜息區(qū)軟骨細(xì)胞中PTHrP的表達(dá)，從而抑制增殖細(xì)胞中過早的肥大過度4。另外，Ihh和PTHrP均激活軟骨細(xì)胞增殖3。

牛頓等人。和Mizuhashi 等人。提供證據(jù)表明抑制Hedgehog信號傳導(dǎo)減少了軟骨細(xì)胞柱的長度。Newton及其同事還觀察到Hedgehog通路激活后Hedgehog蛋白在休眠區(qū)細(xì)胞中的增殖和基因表達(dá)增加。這些發(fā)現(xiàn)表明Hedgehog信號傳導(dǎo)在控制靜息區(qū)細(xì)胞的干細(xì)胞特征中起作用。

然而，鑒于Ihh直接調(diào)節(jié)PTHrP表達(dá)，觀察到的軟骨細(xì)胞 - 柱長度和細(xì)胞增殖的變化也可能是PTHrP水平改變的結(jié)果。此外，當(dāng)牛頓等人。抑制Hedgehog信號傳導(dǎo)并同時(shí)激活mTORC1通路，一些干細(xì)胞從靜息區(qū)移動(dòng)到增殖區(qū)而不分化成扁平細(xì)胞?？傊?，這些觀察結(jié)果支持Ihh在調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖而非干細(xì)胞特性方面的作用。鑒于Ihh和PTHrP信號傳導(dǎo)之間的相互作用是復(fù)雜的，清楚地區(qū)分Ihh作為干細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)劑，PTHrP表達(dá)和“干性”的誘導(dǎo)和維持的作用將是具有挑戰(zhàn)性的。

在過去幾年中，軟骨如何被骨骼取代的模型已經(jīng)發(fā)生了很大變化。以前，肥大軟骨細(xì)胞被認(rèn)為會死亡，然后被稱為成骨細(xì)胞的骨形成細(xì)胞所取代。然而，最近的命運(yùn)映射研究表明，肥大軟骨細(xì)胞的一小部分分化為骨髓基質(zhì)的骨形成成骨細(xì)胞或長壽命的干細(xì)胞和祖細(xì)胞5 - 7。Mizuhashi 等人?，F(xiàn)在證明，作為靜息區(qū)干細(xì)胞后代的細(xì)胞有助于骨髓基質(zhì)。因此，這種干細(xì)胞似乎遵循不尋常的分化途徑，從軟骨細(xì)胞譜系的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為分化的軟骨細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬杌|(zhì)的多系干細(xì)胞。

未來的研究應(yīng)該澄清有多少出生后的骨髓干細(xì)胞從靜息區(qū)干細(xì)胞中下降，以及這些出生后細(xì)胞是否與其他骨髓細(xì)胞功能不同。鑒于骨髓來源的骨骼干細(xì)胞是整個(gè)人生命中骨轉(zhuǎn)換和骨折修復(fù)所必需的，破譯軟骨細(xì)胞衍生人群的特定特征將具有很高的臨床相關(guān)性。

鑒定生長板特異性骨骼干細(xì)胞是了解人類骨骼生長和相關(guān)疾病的重要一步，但仍存在許多問題。隨訪研究需要確定除Hedgehog和mTORC1信號傳導(dǎo)之外的哪些機(jī)制誘導(dǎo)和維持這些細(xì)胞的干細(xì)胞特征，哪種類型的胚胎軟骨細(xì)胞演變成靜息區(qū)干細(xì)胞，以及該過程的誘導(dǎo)如何與二級骨化中心的形成。

進(jìn)一步的研究還需要闡明如何調(diào)節(jié)靜息區(qū)干細(xì)胞的分化，以及軟骨細(xì)胞特異性細(xì)胞外基質(zhì)的哪些成分(細(xì)胞周圍的蛋白質(zhì)和糖分子網(wǎng)絡(luò))需要產(chǎn)生干細(xì)胞生態(tài)位。最后，考慮到一些肥大軟骨細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞，而其他的模具5 - 7，它是誘人的詢問是否肥大細(xì)胞的命運(yùn)由靜止區(qū)干細(xì)胞的不同的亞型已經(jīng)確定從哪個(gè)他們起源于。