被稱為先天免疫的免疫系統(tǒng)的分支通過識別致病因子的一般標(biāo)志在宿主防御中具有關(guān)鍵作用。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)STING是一種跨膜蛋白，通常位于稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞器上，是這類免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子1。在自然中寫作，尚等人。2和張等人。圖3報(bào)道了STING的全長結(jié)構(gòu)，包括與激酶蛋白TBK1復(fù)合的STING，其啟動在STING激活時(shí)觸發(fā)的下游信號傳導(dǎo)途徑。

細(xì)胞質(zhì)中雙鏈DNA的異常存在是激活STING的有效危險(xiǎn)信號。如果酶CGAS感測這樣的DNA 4，5，它使分子cGAMP; 當(dāng)這種結(jié)合并激活STING時(shí)，信號級聯(lián)開始，最終改變基因表達(dá)以產(chǎn)生促炎分子。在該防御機(jī)制異?？芍蔚臈l件，包括癌癥，自身炎癥綜合征或神經(jīng)變性疾病的頻譜6 - 9。因此，STING是一個(gè)非常有前景的藥物靶點(diǎn)10，但為了使這些努力取得成功，必須了解STING活動是如何被調(diào)節(jié)的。

以往的研究11 - 13闡明了STING的胞漿區(qū)如何與cGAMP以及如何遵循STING激活下游的信號事件被觸發(fā)互動。例如，cGAMP與V形口袋結(jié)合，口袋由兩個(gè)產(chǎn)生二聚體11的 STING蛋白的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域形成，并且在經(jīng)歷構(gòu)象變化后，STING被轉(zhuǎn)運(yùn)至稱為高爾基復(fù)合體的細(xì)胞器，在那里它募集TBK1 12。盡管取得了這樣的進(jìn)展，但是cGAMP結(jié)合如何導(dǎo)致STING激活并促進(jìn)隨后的下游信號傳導(dǎo)事件是未知的。

Shang及其同事使用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)技術(shù)生成了接近 cGAMP 的全長人STING的原子分辨率結(jié)構(gòu)，以及有和沒有cGAMP結(jié)合的全長雞STING。沒有cGAMP結(jié)合，STING二聚體通過每個(gè)STING蛋白中的不同結(jié)構(gòu)域之間和兩個(gè)不同STING蛋白的結(jié)構(gòu)域之間的相互作用來穩(wěn)定。

跨膜螺旋通過連接器元件與cGAMP結(jié)合結(jié)構(gòu)域連接 - 連接器元件由連接器螺旋和連接器環(huán)組成 - 形成兩個(gè)STING蛋白之間的交叉點(diǎn)。在cGAMP結(jié)合狀態(tài)中，連接子元件和每個(gè)亞基的cGAMP結(jié)合區(qū)域展開，引起cGAMP結(jié)合結(jié)構(gòu)域的180°旋轉(zhuǎn)(參見參考文獻(xiàn)2的補(bǔ)充視頻1)(圖1)。這種運(yùn)動可能是由cGAMP引發(fā)的，這可能會推動連接器元件和cGAMP結(jié)合域的連接。STING的一些引起疾病的突變在這個(gè)交界區(qū)域，表明這些突變可能導(dǎo)致即使在沒有cGAMP的情況下也會發(fā)生這種旋轉(zhuǎn)。

由Shang 等人生成的cGAMP結(jié)合STING的低溫EM數(shù)據(jù)。提供一些有趣的線索，關(guān)于這種展開和180°旋轉(zhuǎn)如何觸發(fā)STING激活。在活化的cGAMP結(jié)合狀態(tài)下，STING二聚體緊密堆積并且并排排列在脂質(zhì)膜中。二聚體可以與相鄰的二聚體連接，并且通過在其界面處連接二聚體的環(huán)來穩(wěn)定這些連接。作者的建模表明，在沒有cGAMP結(jié)合的情況下，該界面環(huán)將處于阻礙相鄰STING二聚體之間緊密結(jié)合的方向。當(dāng)cGAMP未結(jié)合時(shí)，連接器元件可能穩(wěn)定界面環(huán)的這種抑制性取向，表明連接子元件在cGAMP結(jié)合上的重排可促進(jìn)四聚化并且與STING活化相關(guān)。

張等人。研究了STING與TBK1的相互作用。他們的冷凍EM數(shù)據(jù)顯示TBK1蛋白的二聚體位于STING二聚體的cGAMP結(jié)合結(jié)構(gòu)域之上。STING和TBK1之間的這種相互作用是由STING的羧基末端'尾'中的八個(gè)氨基酸殘基的進(jìn)化保守片段介導(dǎo)的 - 這是早期STING結(jié)構(gòu)中不可見的蛋白質(zhì)的一部分。STING的該C末端部分通過柔性接頭區(qū)域與cGAMP結(jié)合結(jié)構(gòu)域連接，允許STING和TBK1相對于彼此采用不同的取向并且獨(dú)立于cGAMP是否已結(jié)合STING而相互作用。這表明cGAMP結(jié)合在促進(jìn)STING和TBK1之間相互作用中的作用可能是間接的; 它可能強(qiáng)制STING的低聚狀態(tài)或啟動STING運(yùn)動到高爾基復(fù)合體。

與TBK1復(fù)合的STING結(jié)構(gòu)表明TBK1活化所必需的TBK1的自磷酸化(通過另一個(gè)TBK1向一個(gè)TBK1添加磷酸基團(tuán))不能由TBK1的二聚體配偶體進(jìn)行。此外，盡管活化的TBK1使STING磷酸化，但結(jié)構(gòu)信息表明STING上的磷酸化位點(diǎn)可能位于與STING二聚體結(jié)合的TBK1二聚體的催化結(jié)構(gòu)域的范圍之外?？傊@些特征表明一個(gè)STING二聚體和一個(gè)TBK1二聚體的復(fù)合物不能使組成蛋白質(zhì)磷酸化，并且支持一種模型，其中活化的STING的寡聚化導(dǎo)致相鄰TBK1二聚體的磷酸化，這反過來磷酸化鄰近的STING分子。

尚，張和他們各自的同事已經(jīng)突破了跨膜蛋白的高分辨率低溫EM的極限。解決這種類型和大小的蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)14，但它們的成功可能會激勵其他人嘗試解決類似大小(約80千道爾頓)跨膜蛋白復(fù)合物的低溫-EM結(jié)構(gòu)。

作者研究中出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)模型可能有助于調(diào)查，尋求回答有關(guān)STING如何運(yùn)作的其他問題。例如，調(diào)節(jié)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基復(fù)合體的STING運(yùn)動的機(jī)制仍有待確定。STING還具有不需要TBK1活性的功能，包括啟動稱為自噬的降解過程，以及如何控制這些過程尚不完全清楚。此外，通過精確定位可能提供精確操縱STING活動的靶向機(jī)會的蛋白質(zhì)區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)肯定對藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃有用。這些努力可能導(dǎo)致用于治療人類疾病的STING靶向療法。