越來(lái)越多的癌癥患者正在接受一種有前景的稱(chēng)為CAR-T細(xì)胞療法的新療法。在這種療法中，將患者自身的T細(xì)胞從體內(nèi)取出，它們經(jīng)過(guò)基因改造后更好地識(shí)別癌細(xì)胞。這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞隨后被灌注回患者體內(nèi)，在那里它們發(fā)起免疫反應(yīng)以摧毀癌癥。CAR-T細(xì)胞療法挽救了血癌患者的生命，但是存在一個(gè)缺點(diǎn)：由于一種稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞衰竭(T cell exhaustion)的現(xiàn)象，進(jìn)入實(shí)體瘤的T細(xì)胞可能停止發(fā)揮作用。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的研究人員找到了一種抵抗T細(xì)胞衰竭并讓CAR-T細(xì)胞療法更有效的方法。他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)稱(chēng)為Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的蛋白家族在調(diào)節(jié)與T細(xì)胞衰竭相關(guān)的基因方面起著突出作用。通過(guò)使用小鼠模型，他們證實(shí)利用缺乏Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞治療小鼠可讓腫瘤縮小和提高生存率。相關(guān)研究結(jié)果于2019年2月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours”。論文通訊作者為拉霍亞免疫學(xué)研究所信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)部門(mén)的Anjana Rao博士和James P. Scott-Browne博士。

Rao實(shí)驗(yàn)室之前的研究已發(fā)現(xiàn)另一個(gè)稱(chēng)為NFAT的轉(zhuǎn)錄因子家族啟動(dòng)了進(jìn)入腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞中的Nr4a蛋白。2017年，Rao實(shí)驗(yàn)室與拉霍亞免疫學(xué)研究所研究員Patrick Hogan博士共同領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)研究，該研究測(cè)量了黑色素瘤小鼠模型中T細(xì)胞的“衰竭標(biāo)志物(exhaustion marker)”。他們的分析已表明NFAT和Nr4a蛋白促進(jìn)抵抗癌癥的T細(xì)胞進(jìn)入衰竭狀態(tài)(PNAS, 28 March 2017, doi:10.1073/pnas.1620498114)。

論文第一作者、Rao實(shí)驗(yàn)室研究生Joyce Chen說(shuō)，這項(xiàng)新的研究揭示了T細(xì)胞如何發(fā)揮功能，并提出了在未來(lái)的CAR-T細(xì)胞療法中解決T細(xì)胞衰竭的可能性。Chen說(shuō)，“盡管從我們的實(shí)驗(yàn)到臨床治療存在著有很多步驟，但是我們發(fā)現(xiàn)的每一點(diǎn)新信息都會(huì)增加我們的知識(shí)庫(kù)，并可能有助于改進(jìn)癌癥免疫療法。”

這項(xiàng)新的研究對(duì)Rao實(shí)驗(yàn)室之前的研究---揭示了Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的水平在遭受慢性病毒感染的T細(xì)胞中增加了---進(jìn)行了擴(kuò)展。就像長(zhǎng)期接觸癌癥抗原的T細(xì)胞一樣，這些T細(xì)胞會(huì)遭受病毒抗原的長(zhǎng)期攻擊。在一段時(shí)間之后，這種刺激導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭，它們停止發(fā)揮功能。

這些研究人員在類(lèi)似于給患者進(jìn)行CAR-T細(xì)胞灌注的條件下開(kāi)展測(cè)試。他們通過(guò)遺傳方法對(duì)源自患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使得它們成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細(xì)胞。這些CAR-T細(xì)胞隨后被輸注到接受腫瘤移植的小鼠體內(nèi)。 實(shí)驗(yàn)組小鼠還接受了基因修飾，從而使得它們的CAR-T細(xì)胞缺失了Nr4a家族成員，然而，對(duì)照組小鼠保留了這些Nr4a家族成員。

這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)Nr4a轉(zhuǎn)錄因子確實(shí)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細(xì)胞輸注的大多數(shù)小鼠存活下來(lái)，而且它們的腫瘤在90天的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生消退并保持較小的體積。相反，幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的正常CAR-T細(xì)胞輸注的小鼠在第35天死亡死于它們的腫瘤。

Chen說(shuō)，“令人鼓舞的是，我們鑒定出并證實(shí)了這些轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮著重要作用。”

Chen說(shuō)，從這項(xiàng)研究的結(jié)果到能夠?qū)⑦@些結(jié)果轉(zhuǎn)化為人體治療存在著許多步驟，這是因?yàn)樵诓恢腊踩蠊那闆r下，不可能輕易地在人細(xì)胞中編輯多個(gè)基因;然而，了解NFAT和Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的作用解決了免疫學(xué)中的一個(gè)謎團(tuán)，從而為癌癥研究人員提供了一種新的靶標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì)更好的療法。

Chen說(shuō)，未來(lái)的研究將調(diào)查其他轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞衰竭中的作用，特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉(zhuǎn)錄因子。她說(shuō)，“我們有很多需要學(xué)習(xí)的東西。”