隨著癌癥死亡率整體下降，醫(yī)生們注意到一個令人恐懼的異?，F(xiàn)象：55歲以下人群的結(jié)直腸癌死亡人數(shù)似乎正在逐漸上升。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，2007年至2016年，這個年輕人群的死亡人數(shù)增加了1%。

Salk研究所科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究表明，高脂肪飲食會通過擾亂腸道內(nèi)膽汁酸的平衡并引發(fā)激素信號來促進結(jié)腸直腸癌的生長，從而使?jié)撛诘陌┘毎聣殉砷L。該研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月21日的Cell上，這可以解釋為什么結(jié)腸直腸癌可能需要數(shù)十年的時間才能在高脂肪飲食常見的年輕人身上看到。

“這項研究提供了一種降低炎癥，恢復(fù)腸道健康和顯著減少腫瘤進展的新方法，”霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所基因表達實驗室主任羅納德埃文斯教授說，他是Salk三維分子研究所主席發(fā)育生物學(xué)。這項以小鼠模型進行的研究表明了生活方式和遺傳學(xué)如何融合。研究人員發(fā)現(xiàn)，具有APC突變的動物是結(jié)腸直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)的最常見的基因突變，在喂食高脂肪飲食時癌癥發(fā)展得更快。

研究報告的共同作者，Salk基因表達實驗室的研究員Ruth Yu說：“當(dāng)你在遺傳上容易患上結(jié)腸癌時，可能會出現(xiàn)類似高脂肪飲食的事情。”

腸和結(jié)腸(通常作為“腸道”集中在一起)是勤勞的器官。當(dāng)你吃東西時，你的腸道需要不斷更新其襯里，以消除消化酸造成的傷害。要做到這一點，腸道內(nèi)容有一大塊干細胞，可以在需要時補充襯里細胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸直腸癌通常起源于這些干細胞的突變。最常見的結(jié)腸直腸癌相關(guān)突變位于一個名為APC的基因中，該基因通常作為“腫瘤抑制基因”起作用，因為它控制細胞分裂的頻率。APC基因中的突變可以消除該控制并允許細胞快速分裂并變成癌細胞。

在過去的四十年中，埃文斯和他的同事們研究了膽汁酸的作用。(30種膽汁酸在腸道中漂浮，有助于消化食物，吸收膽固醇，脂肪和脂溶性營養(yǎng)素。)實驗室的發(fā)現(xiàn)之一是膽汁酸通過一種名為Farnesoid的蛋白質(zhì)向腸道干細胞發(fā)出激素信號的啟示。 X受體(FXR)。對于這項新研究，研究人員發(fā)現(xiàn)了高脂肪飲食如何影響荷爾蒙信號。

研究第一作者，Salk的博士后研究員Ting Fu開始研究具有APC突變的小鼠模型。這些小鼠出現(xiàn)結(jié)腸直腸癌的早期征兆，因此她決定同時監(jiān)測小鼠的膽汁酸水平。她發(fā)現(xiàn)已知與FXR相互作用的膽汁酸類型在癌癥發(fā)生的同時增加 - 并且其他膽汁酸的存在加速了癌癥進展。

“我們看到與膽汁酸相關(guān)的癌癥生長顯著增加，”Salk的高級研究員科學(xué)家邁克爾·唐斯說，他是這項研究的共同作者。“我們的實驗表明，保持膽汁酸的平衡是減少癌癥生長的關(guān)鍵。”

研究人員表明，給這些小鼠喂食高脂肪飲食就像給火添加燃料一樣：高脂飲食會增加兩種特定膽汁酸的含量，從而抑制FXR的活性。腸道想要自我修復(fù)，F(xiàn)XR使這個過程緩慢，穩(wěn)定和安全。當(dāng)膽汁酸抑制FXR時，一組干細胞開始迅速生長并累積DNA損傷。

“我們知道高脂肪飲食和膽汁酸都是癌癥的危險因素，但我們并沒有發(fā)現(xiàn)它們都會影響腸道干細胞中的FXR，”Salk的工作人員研究員Annette Atkins說。這項研究。

具有APC突變的小鼠產(chǎn)生稱為腺瘤的良性生長。在人類中，腺瘤在腸中是常見的，并且在結(jié)腸鏡檢查期間常規(guī)移除。這些生長通常需要數(shù)十年才能變成惡性腺癌。然而，當(dāng)給予高脂肪飲食時，這些小鼠的腺瘤很快變成癌癥。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能的細胞機制來解釋年輕人中結(jié)腸直腸癌死亡率的上升。他們的理論認(rèn)為，隨著高脂肪飲食在美國變得越來越普遍，更多患有APC突變的人正在通過這些飲食加速癌癥的發(fā)展。

接下來，研究人員決定測試一種新的抗癌武器。他們使用一種名為FexD的分子，在Salk開發(fā)，用于激活腸道干細胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人結(jié)腸癌細胞系中不平衡膽汁酸所造成的損害。

雖然在人體測試FexD之前需要進行更多的實驗，但研究小組表示候選藥物具有一些有希望的特性：它可以到達結(jié)腸并且僅作用于FXR，因此它應(yīng)該產(chǎn)生比其他藥物更少的副作用。“雖然結(jié)腸癌被認(rèn)為是'無法治愈的'，但丁的工作為理解和治療疾病開辟了一條全新的前沿，”埃文斯說。