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      未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生的胰腺癌藥物
      
			
      
				2019-02-16 09:54:16
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      鏈脲佐菌素(也稱為Zanosar)是已知的抗生素化合物和用于治療轉(zhuǎn)移性胰島細(xì)胞癌的藥物。雖然是一種眾所周知的藥物，但生物合成途徑仍然是一個(gè)黑盒子。哈佛大學(xué)和賓夕法尼亞州立大學(xué)的一組研究人員最近解開了這一過程，發(fā)布了鏈脲佐菌素生產(chǎn)背后的機(jī)制。在哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)教授Emily Balskus博士的帶領(lǐng)下，研究人員發(fā)現(xiàn)該化合物是通過酶促途徑產(chǎn)生的，并揭示了驅(qū)動(dòng)該過程的新化學(xué)。
      

      未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生的胰腺癌藥物
      

      該工作描述于2月6日發(fā)表在Nature上的題為“ N-亞硝基金屬酶構(gòu)建鏈脲佐菌素的藥效團(tuán) ”的論文中。
      

      是什么讓這種分子成為一種有效的抗癌劑是一種稱為亞硝胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)--Balskus稱之為分子的反應(yīng)性“彈頭”。眾所周知，亞硝胺具有高反應(yīng)性，在許多其他化合物中都具有毒性，從煙草到腌制肉類，從癌癥治療中最常見的是致癌物質(zhì)。“這種化學(xué)基序具有很大的生物學(xué)意義，并且已經(jīng)進(jìn)行了徹底的調(diào)查，”Balskus說。“在我們的工作之前，關(guān)于這種化學(xué)基序如何在生物系統(tǒng)中產(chǎn)生的觀點(diǎn)涉及非酶化學(xué) - 它只是在適當(dāng)條件下發(fā)生的事情。”
      

      Balskus及其同事試圖探索細(xì)菌是否進(jìn)化為產(chǎn)生亞硝胺化合物的天然途徑。巴爾斯庫斯指出，結(jié)果是“一個(gè)大驚喜”，因?yàn)?ldquo;它是由一種酶制成的，與所有其他已知的制造亞硝胺的途徑完全不同。該反應(yīng)在生物或合成化學(xué)中具有非常有限的(如果有的話)先例。“
      

      什么Balskus及其同事發(fā)現(xiàn)是SznF，從菌素生物合成的金屬酶，催化胍基團(tuán)N的的氧化重排ω甲基大號(hào)精氨酸生成的N-亞硝基脲產(chǎn)物。他們寫道，“SznF的結(jié)構(gòu)表征和誘變揭示了兩個(gè)獨(dú)立的活性位點(diǎn)，這些活性位點(diǎn)使用不同的含鐵金屬離子反應(yīng)器促進(jìn)了這種轉(zhuǎn)化的不同步驟。”
      

      這種生物合成反應(yīng)在酶學(xué)或有機(jī)合成方面幾乎沒有先例，擴(kuò)展了非血紅素鐵依賴性酶的催化能力，包括N-N鍵形成。“這兩個(gè)領(lǐng)域都與酶中的其他化學(xué)相關(guān)聯(lián)，但在這種蛋白質(zhì)的背景下，兩者都在做著非常新的事情，”Balskus說。“總的來說，從純粹的化學(xué)角度來看，它是一種非常令人興奮的酶。”
      

      她補(bǔ)充說，從生物學(xué)的角度來看，這同樣令人興奮，因?yàn)樗状伪砻魃飳W(xué)是一種制造亞硝胺的特定途徑。
      

      研究小組發(fā)現(xiàn)，編碼SznF同源物的生物合成基因簇廣泛分布在細(xì)菌中 - 包括環(huán)境生物，植物共生體和人類病原體 - 這表明生物活性N-亞硝基代謝物的意外多樣和無特征的微生物庫。巴爾斯庫斯補(bǔ)充說：“我們似乎并未充分認(rèn)識(shí)到大自然如何使用這樣的化合物。” “發(fā)現(xiàn)有專門的酶來制造這種類型的官能團(tuán)，以及它可能是由許多類型的微生物制成的事實(shí)表明其生物學(xué)的重要作用。”
      

      展望未來，Balskus將繼續(xù)與合作者合作，了解酶在分子水平上的工作原理，并更好地了解亞硝胺生產(chǎn)的中間步驟。她希望研究其他細(xì)菌 - 特別是人類病原體 - 是否依賴類似的酶來產(chǎn)生具有潛在毒性的化合物，并進(jìn)一步揭示這些機(jī)制。
      

      “我們想要回答的問題是這種新型酶是否允許人類病原體做一些破壞宿主的事情，”她說。“現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這些基因簇，我們可以開始詢問這些其他含有N-亞硝胺的化合物可能在做什么。”
      
			

			
        
      
			
      
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