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      自閉癥相關(guān)基因缺陷與神經(jīng)元多動癥有關(guān)

      科學(xué)家們在一篇開放獲取的文章中描述了神經(jīng)元突變對人類自閉癥相關(guān)特征的影響(“ CNTN5 - / +或EHMT2 - / +人類iPSC衍生的神經(jīng)元來自自閉癥的個體發(fā)展過度活躍的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò) ”)eLife。“誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)衍生的神經(jīng)元越來越多地用于模擬自閉癥譜系障礙(ASD),其在臨床和遺傳上是異質(zhì)的。為了研究滲透性和較弱的多基因風(fēng)險變異與ASD的復(fù)雜關(guān)系,“同基因”iPSC衍生的神經(jīng)元是至關(guān)重要的。我們開發(fā)了一套程序來控制重編程和分化的異質(zhì)性,并從來自12個無關(guān)ASD家族的25名參與者中產(chǎn)生53種不同的iPSC衍生的谷氨酸能神經(jīng)元系,“研究者寫道。

      自閉癥相關(guān)基因缺陷與神經(jīng)元多動癥有關(guān)

      “ 在ASD風(fēng)險基因/基因座中表征了雜合的從頭和罕見遺傳的假定損傷變體。將在不同家族中推定的病因變體(GLI3 / KIF21A或EHMT2 / UBE2I)的組合建模。我們使用具有膜片鉗記錄的多電極陣列來確定25%具有ASD的個體的可再現(xiàn)的突觸表型(收集其余線上的其他相關(guān)數(shù)據(jù))。我們最引人注目的新結(jié)果揭示了CNTN5或EHMT2缺陷的神經(jīng)元中一致的自發(fā)網(wǎng)絡(luò)過度活躍。iPSC衍生神經(jīng)元的生物庫和伴隨的基因組數(shù)據(jù)可用于加速ASD研究。“

      使用源自iPSC的神經(jīng)元越來越多地研究自閉癥譜系障礙和自閉癥患者對治療的反應(yīng)。但是高成本意味著在一項研究中通常僅測試少數(shù)iPSC衍生的神經(jīng)元細胞系,這限制了先前的自閉癥研究。因此,需要采取新的方法來加速這一領(lǐng)域的發(fā)展。

      來自多倫多大學(xué)病童醫(yī)院(SickKids)和加拿大麥克馬斯特大學(xué)的一組研究人員開始著手建立可擴展的iPSC衍生神經(jīng)元模型,以幫助改善自閉癥研究。他們開發(fā)了53種不同iPSC系的資源,這些系來源于25名自閉癥患者,他們攜帶各種罕見的遺傳變異體,并來自未受影響的家庭成員。

      使用CRISPR編輯,科學(xué)家還創(chuàng)建了四個“同基因”對iPSC系,這些系具有或沒有突變,以探索突變對自閉癥特征的影響。

      “我們使用大規(guī)模多電極陣列進行神經(jīng)元記錄,以及更傳統(tǒng)的膜片鉗記錄,研究了iPSC細胞系的突觸和電生理特性,”第一作者Eric Deneault博士解釋說,他是遺傳學(xué)博士前研究員和SickKids的基因組生物學(xué)項目,現(xiàn)在麥吉爾大學(xué)的蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所。“我們的結(jié)果揭示了遺傳變異與我們分析的神經(jīng)元特征之間的許多有趣關(guān)聯(lián)。”

      Deneault說他們最引人注目的發(fā)現(xiàn)是CNTN5或EHMT2基因缺陷的神經(jīng)元中一致的,自發(fā)的網(wǎng)絡(luò)過度活躍,這可能會導(dǎo)致人們的自閉癥特征。這種過度活躍網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前對孤獨癥的看法是一致的,并為進一步研究它們在這種情況下的作用鋪平了道路。

      “事實上,我們已經(jīng)使我們的iPSC衍生神經(jīng)元生物庫和隨附的基因組數(shù)據(jù)公開可用,以幫助加速該領(lǐng)域的研究,”該論文的共同資深作者,應(yīng)用中心主任Stephen Scherer博士說。 SickKids的基因組學(xué),以及多倫多大學(xué)的McLaughlin中心。“我們希望這將反過來加速自閉癥患者潛在的新治療策略的發(fā)展。”

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