你是變態(tài)的產(chǎn)物。在你的胚胎存在的第三周，做出了致命的遺傳選擇，開始將一個相同干細(xì)胞的小球變成一個由血肉，骨骼和肌肉，大腦和心臟以及腸道和肺部組成的復(fù)雜生物體。但是這個引人注目的發(fā)展編舞是什么?加州大學(xué)舊金山分校干細(xì)胞生物學(xué)家的一項(xiàng)新研究表明，一種名為Foxd3的DNA結(jié)合蛋白就像一種遺傳交通信號，將未分化細(xì)胞球保持在發(fā)展第三周的巨大轉(zhuǎn)變狀態(tài)。

研究資深作者，博士，醫(yī)學(xué)博士，基礎(chǔ)教授和副主席Robert Blelloch說：“這種蛋白質(zhì)能夠讓復(fù)雜的基因程序準(zhǔn)備就緒，并且隨時可以注意到這一點(diǎn)，這為我們對發(fā)展的基本理解增添了一個重要的新層面。”加州大學(xué)舊金山分校的泌尿外科研究員，以及加州大學(xué)舊金山分校的Eli和Edythe Broad中心再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的成員。

此外，F(xiàn)oxd3和相關(guān)蛋白質(zhì)的缺陷很可能在發(fā)育和成人疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Blelloch說：“活動太少可能導(dǎo)致組織不能正常發(fā)育，而太多可能與組織過度生長有關(guān)，如癌癥。”

這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)于2016年1月7日在線發(fā)表于Cell Stem Cell雜志上，是遺傳學(xué)家對基因增強(qiáng)子重要性理解的持續(xù)革命的一部分。這些微小的DNA片段在協(xié)調(diào)確定細(xì)胞在體內(nèi)的作用的遺傳程序中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，例如使神經(jīng)元與腎細(xì)胞或肌細(xì)胞不同的原因。

“我們都是以一個單一的受精卵開始，并成為這些令人難以置信的復(fù)雜生物，其中有數(shù)萬億個細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮著不同的作用，盡管事實(shí)上每個細(xì)胞都有相同的DNA，”Blelloch說。“其中一個重要問題是：它如何發(fā)生得如此之快?建造一座建筑需要花費(fèi)數(shù)年時間，而且這種建筑并不像人體那么復(fù)雜。”

僅在過去幾年中，研究人員才意識到，超過一百萬的這些微小的調(diào)節(jié)元素占人類基因組的近10% - 與我們的25,000個基因相比，后者只占我們DNA的2%左右。Blelloch等研究人員懷疑我們的增強(qiáng)劑是真正讓我們成為人類的增強(qiáng)劑：盡管我們將大部分基因與其他哺乳動物共享，但我們的增強(qiáng)劑為如何使用這些常見基因構(gòu)建人類而非其他生物提供了獨(dú)特的藍(lán)圖。

“你可以切換我們的增強(qiáng)器，你可以很容易地將你或我轉(zhuǎn)換成鼠標(biāo)，”Blelloch說。

轉(zhuǎn)錄因子Foxd3使干細(xì)胞發(fā)生關(guān)鍵轉(zhuǎn)化

在這項(xiàng)新研究中，Blelloch的團(tuán)隊(duì)研究了胚胎干細(xì)胞，以模擬一個至關(guān)重要的早期發(fā)育階段。他們采用最近開發(fā)的遺傳工具，利用熒光標(biāo)記物追蹤細(xì)胞從未分化的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼘I(yè)的外胚層細(xì)胞。使用這些工具，他們試圖找出哪些增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄因子 - 與DNA結(jié)合并協(xié)調(diào)它如何轉(zhuǎn)錄和翻譯的蛋白質(zhì) - 參與協(xié)調(diào)這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)變。

他們發(fā)現(xiàn)Foxd3轉(zhuǎn)錄因子通過在兩個相反的方向上拉動基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)這種轉(zhuǎn)變的時間。一方面，F(xiàn)oxd3通過回滾保持它們休眠的染色質(zhì)支架來引發(fā)DNA增強(qiáng)子。但與此同時，轉(zhuǎn)錄因子將遺傳程序保持在停滯狀態(tài)，防止它們在恰當(dāng)?shù)臅r刻被完全激活。Blelloch說，這是第一次有人看到轉(zhuǎn)錄因子同時發(fā)揮這兩種作用，同時通過包裝DNA的組蛋白分子的表觀遺傳標(biāo)記來啟動和抑制增強(qiáng)子活性。

這種用于引發(fā)增強(qiáng)子基因程序的推拉機(jī)制可以證明是細(xì)胞在許多發(fā)育階段采用的基本技巧，用于協(xié)調(diào)精確定時的基因激活序列，這對于構(gòu)建人體的可怕任務(wù)至關(guān)重要。

“這些細(xì)胞必須制造一切并且必須使它快速，”Blelloch說。“在短短幾天內(nèi)，他們從這種無差別的腫塊轉(zhuǎn)變?yōu)橛薪M織的胚胎，胚胎層不同，神經(jīng)管的開始。每個細(xì)胞必須以協(xié)調(diào)的方式轉(zhuǎn)變，否則一切都變得混亂。唯一的辦法就是這就是讓一切都做好準(zhǔn)備。一切都必須建立和組織，隨時可以去。“

Blelloch和他的團(tuán)隊(duì)目前正在尋找在其他發(fā)育階段發(fā)揮這一作用的其他轉(zhuǎn)錄因子，并探索與人類發(fā)育和疾病的潛在臨床聯(lián)系。