我們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)展出了復(fù)雜的方法來(lái)保護(hù)我們免受細(xì)菌的感染。然而，我們是如何防止細(xì)菌通過(guò)鼻子進(jìn)入我們的呼吸道的，這在很大程度上還是一個(gè)謎。

馬薩諸塞州眼睛和耳朵的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，它涉及外泌體的釋放，這種微小的充滿液體的囊有兩個(gè)保護(hù)作用。它們攻擊細(xì)菌，并沿著氣道將保護(hù)性的抗菌蛋白從鼻子前部運(yùn)送到后部，在細(xì)菌進(jìn)入人體之前保護(hù)其他細(xì)胞免受細(xì)菌侵害。這項(xiàng)名為“外泌體群清除氣道病原體并通過(guò)一氧化氮提供被動(dòng)上皮免疫保護(hù)”的研究今天發(fā)表在《過(guò)敏與臨床免疫學(xué)雜志》(JACI)上。

資深作者Benjamin Bleier醫(yī)學(xué)博士說(shuō):“就像踢馬蜂窩一樣，在細(xì)菌出現(xiàn)的第一個(gè)信號(hào)時(shí)，鼻子會(huì)向粘液中釋放數(shù)十億的外泌體，殺死細(xì)菌，并以一種天然的、強(qiáng)有力的防御來(lái)武裝整個(gè)氣道的細(xì)胞。他是馬薩諸塞州眼耳鼻喉外科醫(yī)生，也是哈佛醫(yī)學(xué)院耳鼻喉科副教授。“這幾乎就像這群外泌體在細(xì)胞有機(jī)會(huì)看到微生物之前，就在氣道深處對(duì)它們進(jìn)行免疫。”

通過(guò)之前的工作，研究小組注意到，鼻腔細(xì)胞中的蛋白質(zhì)也存在于患者的鼻黏液中。研究小組想知道這些蛋白質(zhì)為什么以及如何從細(xì)胞進(jìn)入鼻黏液，并假設(shè)外泌體與這一過(guò)程有關(guān)。他們?cè)噲D確定粘膜暴露于吸入的病原體是否會(huì)刺激一群具有防御性的殺菌性外泌體，這些外泌體也會(huì)將其抗菌物質(zhì)捐贈(zèng)給鄰近的上皮細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)鼻黏膜來(lái)源的外泌體(NMDEs)含有免疫防御蛋白，能夠快速的上皮間蛋白轉(zhuǎn)移。

為了研究這個(gè)問(wèn)題，研究小組從病人的黏液中培養(yǎng)細(xì)胞。然后他們模擬了暴露在細(xì)菌中，并測(cè)量了釋放的外泌體的數(shù)量和組成。他們看著NMDE toll樣受體(TLR) 4刺激后分泌的有限合伙人(12.5μg /毫升)TLR4抑制劑的存在。

當(dāng)鼻子前部的細(xì)胞檢測(cè)到細(xì)菌分子時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)一種叫做TLR4的受體，這種受體會(huì)刺激外泌體的釋放。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，先天免疫反應(yīng)會(huì)在五分鐘內(nèi)發(fā)生。首先，進(jìn)入鼻子的外泌體數(shù)量翻了一番。第二，在這些外泌體中，一種保護(hù)酶——一氧化氮合酶的數(shù)量也翻了一番。作為一種眾所周知的抗菌分子，一氧化氮能有效地武裝每個(gè)外泌體來(lái)抵御細(xì)菌。采用elisa法和NO活性法檢測(cè)外周血一氧化氮合酶(NO)與一氧化氮的上皮間轉(zhuǎn)移。采用銅綠假單胞菌體外抑菌試驗(yàn)。

研究小組證實(shí)，在活體患者中，外泌體的數(shù)量和抗菌分子的數(shù)量在受到刺激后都增加了一倍，并進(jìn)一步表明，這些受到刺激的外泌體在殺死細(xì)菌方面與抗生素一樣有效。最后，研究小組發(fā)現(xiàn)，外泌體被其他上皮細(xì)胞迅速吸收，從而能夠“捐贈(zèng)”它們的抗菌分子。

作者寫(xiě)道,“體內(nèi)和體外有限合伙人暴露誘導(dǎo)NMDE分泌增加2倍和2倍增加exosomal誘導(dǎo)一氧化氮合酶表達(dá)和功能通過(guò)TLR4和核因子抑制劑κB激酶激活。LPS的刺激使外泌體對(duì)銅綠假單胞菌的殺滅活性提高了近2個(gè)數(shù)量級(jí)。脂多糖刺激的外泌體在接觸后5分鐘內(nèi)通過(guò)蛋白轉(zhuǎn)移使自體上皮細(xì)胞內(nèi)NO產(chǎn)生增加4倍。通過(guò)對(duì)NMDE蛋白組的通路分析，我們發(fā)現(xiàn)了另外44種與NO信號(hào)和先天免疫功能相關(guān)的蛋白。

這些發(fā)現(xiàn)不僅為我們的免疫系統(tǒng)提供了進(jìn)一步的信息。這項(xiàng)工作還揭示了一種利用這種運(yùn)輸過(guò)程的藥物通過(guò)氣道細(xì)胞傳遞技術(shù)的新方法。更具體地說(shuō)，作為天然的轉(zhuǎn)運(yùn)體，外泌體可用于將吸入的治療藥物包轉(zhuǎn)移到上氣道細(xì)胞，甚至可能進(jìn)入下氣道和肺。“鼻子為直接研究包括肺部在內(nèi)的整個(gè)人類呼吸道的免疫系統(tǒng)提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)，”Bleier博士說(shuō)。