蛋白質(zhì)中的信號路徑映射可以揭示藥物開發(fā)的新方向

利用以前應(yīng)用于交通擁堵和電網(wǎng)的數(shù)學(xué)，研究人員開發(fā)了一種新的方法來映射蛋白質(zhì)中的信號傳播。蛋白質(zhì)是在人體每個(gè)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的分子，它們具有生命所必需的各種功能。許多蛋白質(zhì)具有與其他分子結(jié)合的“活性位點(diǎn)”，使其能夠執(zhí)行不同的功能，例如催化生化反應(yīng)或調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

活性位點(diǎn)通常被旨在對抗由蛋白質(zhì)功能失常引起的一系列疾病的藥物靶向。然而，一些蛋白質(zhì)還具有其他分子結(jié)合的其他位點(diǎn)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)改變其形狀并改變主要活性位點(diǎn)的功能。例如，蛋白質(zhì)可以通過這種額外的結(jié)合“活化”或“失活”。這個(gè)過程被稱為“allostery”，這些額外的變構(gòu)位點(diǎn)通常遠(yuǎn)離蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的主要活性位點(diǎn)。

已知許多蛋白質(zhì)具有變構(gòu)位點(diǎn)，這些對于生物學(xué)功能是至關(guān)重要的。然而，最大的謎團(tuán)是如何預(yù)測這些變構(gòu)位點(diǎn)是否存在以及存在于何處，以及信號如何通過蛋白質(zhì)從變構(gòu)位點(diǎn)傳播到活性位點(diǎn)。現(xiàn)在，倫敦帝國理工學(xué)院的研究人員使用復(fù)雜的數(shù)學(xué)方法通過蛋白質(zhì)準(zhǔn)確追蹤變構(gòu)信號。他們今天發(fā)表在Nature Communications上的方法不僅允許他們通過識(shí)別所涉及的化學(xué)鍵來跟蹤信號，還可以預(yù)測新的變構(gòu)位點(diǎn)。

新藥目標(biāo)

變構(gòu)網(wǎng)站是一個(gè)令人興奮的新藥物目標(biāo)，因?yàn)樗鼈儽然钚跃W(wǎng)站具有更大的靈活性。活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)可以在幾種蛋白質(zhì)之間共享，這意味著任何針對該特定結(jié)構(gòu)的藥物都可能具有副作用，而變構(gòu)位點(diǎn)更具特異性，并且針對它們可以最小化不需要的干擾。

研究的共同作者，帝國數(shù)學(xué)系的Mauricio Barahona教授一直在研究基礎(chǔ)數(shù)學(xué)工具，并已將其應(yīng)用于交通擁堵和電網(wǎng)級聯(lián)故障的研究。

他說：“在所有這些情況下，這個(gè)概念都是一樣的：我們看看信號如何在圖形結(jié)構(gòu)中傳播，無論是城市道路網(wǎng)絡(luò)中的汽車，電網(wǎng)中的電力，還是化學(xué)品債券的波動(dòng)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

“當(dāng)一條線路在電網(wǎng)中跳閘時(shí)，它可以對網(wǎng)絡(luò)的遠(yuǎn)端部分產(chǎn)生最大的影響。同樣的原則在allostery中起作用。”

來自帝國化學(xué)系的Sophia Yaliraki教授一直致力于研究基礎(chǔ)化學(xué)理論，他補(bǔ)充說：“在每種情況下建模的目的是弄清楚如何干擾信號 - 要么增強(qiáng)信號還是要破壞信號。破壞蛋白質(zhì)中的信號可以抑制其功能，有效地針對蛋白質(zhì)發(fā)生故障的疾病。

“這取決于蛋白質(zhì)的特定原子級結(jié)構(gòu)，以及它的整體三維形狀。”

映射影響者

數(shù)學(xué)模型通過映射影響因子起作用 - 在這種情況下，化學(xué)鍵響應(yīng)于來自活性位點(diǎn)的傳播信號影響其他鍵。盡管需要大量信息，但根據(jù)Yaliraki教授的說法，計(jì)算方法“非常有效”，允許在幾分鐘內(nèi)繪制大型復(fù)雜蛋白質(zhì)中的信號通路。

研究人員已將該模型應(yīng)用于許多已知的變構(gòu)位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)它們能夠準(zhǔn)確預(yù)測它們的存在和位置。現(xiàn)在，他們正在將這種方法應(yīng)用于尚未發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)，以期確定藥物開發(fā)的新目標(biāo)。

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