科學家發(fā)現(xiàn)脊髓損傷的新機制
每年有超過1.1萬名美國人遭受脊髓損傷,由于其中四分之一以上的損傷是由脊髓損傷引起的,隨著人口老齡化,這一數(shù)字可能會上升。造成如此多的永久性損傷的原因是人體缺乏再生神經(jīng)纖維的能力。我們的身體所能做的最好的事情就是將幸存的組織轉(zhuǎn)移到受傷的部位。
索爾克研究所分子神經(jīng)生物學主席Helen McLoraine說:“這就像地震后繞道而行。”“如果高速公路關閉了,但你仍然可以走小路,交通仍然可以移動。”所以你的策略必須是找到一種方法盡可能多地保存組織,給自己一個改道的機會。
在本周的《公共科學圖書館•綜合》(PLOS ONE)雜志上發(fā)表的一篇論文中,李和他的同事描述了一種名為P45的蛋白質(zhì)是如何產(chǎn)生一種可能的分子機制,從而促進脊髓愈合和功能恢復。因為受傷的老鼠比人類恢復得更充分,Lee找到了差異的根源。他發(fā)現(xiàn)P45具有先前未知的神經(jīng)保護作用。
“作為一名生物化學家和神經(jīng)生物學家,這一發(fā)現(xiàn)給了我希望,我們可以找到藥物治療的潛在目標分子,”李說。“不過,我必須提醒大家,這只是知道該尋找什么的第一步。”
在人類或小鼠中,脊髓損傷后嘗試重新路由的成功與否取決于還剩下多少健康組織。但是,傷口在細胞內(nèi)引發(fā)了一連串的反應,如果不及時停止,將導致更多的死亡和死亡組織延伸到受傷部位以外。受傷部位的神經(jīng)牽拉導致正常感覺和運動功能所需的神經(jīng)網(wǎng)絡斷開。Lee發(fā)現(xiàn)P45是決定級聯(lián)是否繼續(xù)到其破壞性結束的關鍵因素。
蛋白質(zhì)的復合物,通過相互之間的順序相互作用,誘導細胞級聯(lián)死亡。Lee發(fā)現(xiàn)P45是這一過程的天然拮抗劑。拮抗劑是一種分子,有些是自然產(chǎn)生的,有些是在制藥實驗室制造的,它們的作用本質(zhì)上就像把口香糖粘在鎖上一樣。因為拮抗劑已經(jīng)到位,其他分子無法進入。在這種情況下,P45阻止死亡級聯(lián)中的其他兩個蛋白質(zhì)連接,使它們的作用無害,并阻止細胞死亡。
但是P45是如何工作的,這給了Lee希望,他可能會找到一種獨特的方法來尋找治療脊髓損傷的新方法。在其他即將發(fā)表的研究結果中,他的團隊發(fā)現(xiàn)P45也產(chǎn)生了積極的影響,特別是促進了健康組織的生長。因此,Lee得出結論,它的真正作用可能是作為一種“蹺蹺板”分子,使級聯(lián)反應的平衡從負向正傾斜。
Lee解釋說:“P45的偉大之處在于,它既可以通過阻斷導致更多細胞死亡的構象變化來抑制陰性,又可以促進陽性——即組織的存活和生長——從而更容易促進脊髓損傷后的恢復。”
李說:“如果你能理解你可以將積極/消極信號的平衡傾斜到哪里,它將給你帶來更少的傷害,同時有助于促進愈合。”它可以是組合的——也許一個分子可以同時做這兩件事,或者它是兩個分子的組合,一個抵消,一個促進。希望如果能找到這樣的控制開關,受傷部位就能保存更多的組織,從而增加有朝一日恢復運動的可能性。
李的實驗室的下一步工作將是尋找一種基因,或者尋找一種類似于人類蹺蹺板的過程,或者在治療干預下進行研究。盡管如此,Lee警告說,這仍然是在老鼠身上進行概念實驗的證據(jù)。即使在人類身上發(fā)現(xiàn)了這種機制,臨床應用也需要數(shù)年時間。
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