醫(yī)學(xué)有“金發(fā)姑娘”的問題。許多療法只有在恰當(dāng)?shù)臅r間和非常精確的劑量下才能安全有效 - 如果過早或過晚，過量或過少，藥物可能無效或甚至有害。但在許多情況下，醫(yī)生無法知道何時或多少需要分配。

現(xiàn)在，由加州大學(xué)舊金山分校的Hana El-Samad博士和華盛頓大學(xué)的David Baker博士領(lǐng)導(dǎo)的生物工程師團隊已經(jīng)為這個問題設(shè)計了一個非凡的解決方案 - “智能”細(xì)胞就像微小的自主機器人一樣，在未來，可能會被用于檢測損害和疾病，并在恰當(dāng)?shù)臅r間和恰當(dāng)?shù)臄?shù)量提供幫助。

令人驚訝的是，這可以在沒有任何直接人工干預(yù)的情況下實現(xiàn)，這要歸功于它在計算機上設(shè)計并在實驗室中合成的第一種人工蛋白質(zhì)，可用于在活細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建全新的生物電路。 。這些電路將普通細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有顯著能力的智能細(xì)胞。

這種新的蛋白質(zhì)，正式稱為鎖定正交籠式關(guān)鍵蛋白，或LOCKR，在7月24日發(fā)表在Nature雜志上的一篇論文中有所描述。它不同于任何生物學(xué)家 - 或自然本身 - 曾經(jīng)設(shè)計過的。

“盡管生物技術(shù)庫中的許多工具都采用天然存在的分子，這些分子可以在實驗室中重新利用，但LOCKR在自然界中沒有對應(yīng)物，”加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)和生物物理學(xué)的Kuo家庭教授，聯(lián)合資深的作者El-Samad說。新的研究。“LOCKR是一種由人類從頭到尾構(gòu)思和構(gòu)建的生物技術(shù)。這為蛋白質(zhì)與細(xì)胞的其他組分相互作用的方式提供了前所未有的控制水平，并將允許我們開始解決尚未解決的問題 - 以前無法解決 - 生物學(xué)問題，對醫(yī)學(xué)和工業(yè)具有重要意義。“

在其結(jié)構(gòu)中，LOCKR類似于一個桶，當(dāng)打開時，它顯示出一個分子臂，可以設(shè)計用于控制幾乎任何細(xì)胞過程。在這兩篇新論文的第一篇中，研究人員描述了可以指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)分子運輸，降解特定蛋白質(zhì)并啟動細(xì)胞自毀過程的??手臂。

但是有一個問題 - 字面意思。LOCKR的手臂保持隱藏，直到槍管打開。正如蛋白質(zhì)的名字所暗示的那樣，桶子一直保持關(guān)閉，直到它遇到一個分子“關(guān)鍵” - 一種由科學(xué)家設(shè)計的蛋白質(zhì)，完全適合桶的“鎖” - 打開它。在沒有鑰匙的情況下，LOCKR實際上已關(guān)閉，并且鑰匙將其打開。

LOCKR“開啟”或“關(guān)閉”時控制的能力意味著它的行為很像電動開關(guān)。盡管開關(guān)看似簡單，但即使是原始的，高度微型化的開關(guān)也是所有現(xiàn)代電子產(chǎn)品的基本構(gòu)建模塊，包括為計算機，iPhone和其他智能設(shè)備供電的復(fù)雜集成電路。利用類似開關(guān)的LOCKR蛋白質(zhì)，科學(xué)家們最終可以在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建這種電路的生物等價物。

“就像集成電路使計算機芯片行業(yè)大爆炸一樣，這些多功能和動態(tài)生物開關(guān)可以很快解鎖對活細(xì)胞行為的精確控制，最終實現(xiàn)我們的健康，”El-Samad說道，他也是Chan Zuckerberg Biohub調(diào)查員。

在這兩篇論文的第二篇中，研究人員描述了該技術(shù)的電路構(gòu)建潛力的令人印象深刻的證明。使用稱為degronLOCKR的工具版本，可以打開和關(guān)閉以降解感興趣的蛋白質(zhì)，他們構(gòu)建的電路能夠動態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞活動以響應(yīng)來自細(xì)胞內(nèi)部和外部環(huán)境的線索。

當(dāng)包含遺傳編碼傳感器的電路檢測到正常細(xì)胞活動中斷時，degronLOCKR通過破壞導(dǎo)致細(xì)胞破壞的細(xì)胞“軟件”的蛋白質(zhì)來應(yīng)對，直到細(xì)胞恢復(fù)正常 - 這一過程讓人回想起如何恒溫器持續(xù)感應(yīng)環(huán)境溫度并指示HVAC系統(tǒng)關(guān)閉或開啟以保持所需溫度。

但是使用degronLOCKR在細(xì)胞中構(gòu)建這樣的新生物電路不僅僅是一種生物工程客廳技巧。根據(jù)最近在El-Samad實驗室完成博士研究的兩項研究的共同第一作者Andrew Ng博士稱，該技術(shù)的潛力幾乎是無限的。

“LOCKR，更具體地說，是degronLOCKR，開啟了一個全新的領(lǐng)域，可以對細(xì)胞進行編程，以治療各種無法安全有效治療的虛弱狀況，”Ng說，他曾與El-Samad一起工作過加州大學(xué)伯克利分校 - 加州大學(xué)舊金山分校生物工程研究生課程。“有了這些技術(shù)，我們只能受到想象力的限制。”

為此，El-Samad，Ng及其合作者現(xiàn)在正在構(gòu)建基于degronLOCKR的智能細(xì)胞，可以治療各種疾病和疾病，包括創(chuàng)傷性腦損傷(TBI) - 這是一個例證醫(yī)學(xué)上的Goldilocks問題的條件。

當(dāng)大腦發(fā)生創(chuàng)傷性損傷時，身體會通過激活劇烈的炎癥反應(yīng)來做出反應(yīng)。雖然炎癥是身體愈合過程的重要組成部分，但在TBI中，炎癥水平可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過必要的，甚至是健康的。在許多TBI病例中，炎癥達(dá)到危險水平，使大腦永久性受損。

盡管醫(yī)生可以通過藥物來控制這種情況，但它們往往會導(dǎo)致炎癥驟降到如此之低的水平，從而阻礙大腦的正常愈合。對于TBI，身體自身的防御和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)都不能達(dá)到“恰到好處”的金發(fā)姑娘炎癥水平 - 不要太高，不要太低，但足以最大限度地治愈而不會造成永久性傷害。

這是degronLOCKR可以提供幫助的地方。研究人員認(rèn)為，他們很快就能通過安裝基于degronLOCKR的電路將患者自己的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為智能細(xì)胞，該電路旨在感知炎癥并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活動。希望是當(dāng)這些工程細(xì)胞返回患者體內(nèi)時，它們會在狹窄的治療區(qū)域內(nèi)保持良好的炎癥狀態(tài)。

但TBI并不是科學(xué)家用這種技術(shù)解決的唯一條件。El-Samad認(rèn)為，智能細(xì)胞有朝一日可用于治療目前無法治愈的各種疾病，從最新藥物和細(xì)胞療法不受影響的癌癥到尚無治療方法的自身免疫性疾病。

“通過使用degronLOCKR和將來開發(fā)的類似分子，我們將能夠組成越來越復(fù)雜的電路，這可能很好地引入新一代智能，精確和強大的活細(xì)胞療法，”El-Samad說。