從幼苗到總統(tǒng)，每一種生物都必須不惜一切代價(jià)保護(hù)自己的DNA，但細(xì)胞究竟是如何區(qū)分自身DNA的損傷和入侵病毒的外來DNA的，仍然是個(gè)謎。

現(xiàn)在，索爾克研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞反應(yīng)系統(tǒng)如何區(qū)分這兩種永久性威脅的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的癌癥選擇性病毒療法，也可能有助于解釋為什么衰老和某些疾病似乎為病毒感染打開了大門。

“我們的研究揭示了區(qū)分細(xì)胞和病毒基因組的DNA斷裂以觸發(fā)保護(hù)宿主的不同反應(yīng)的基本機(jī)制，”Clodagh O’shea副教授和該研究的高級(jí)作者說。該研究于2015年8月27日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。“這一發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么某些情況，比如衰老、癌癥化療和炎癥，會(huì)讓我們更容易受到病毒感染。”

許多因素(如輻射)會(huì)導(dǎo)致我們的DNA斷裂。研究小組詳細(xì)描述了一簇蛋白質(zhì)——統(tǒng)稱為MRN復(fù)合物——是如何檢測(cè)DNA和病毒突變，并通過組蛋白放大其反應(yīng)的，組蛋白將遺傳物質(zhì)包裹成小束，就像聚苯乙烯泡沫花生。MRN會(huì)引發(fā)多米諾骨牌效應(yīng)，激活周圍染色體上的組蛋白，這些組蛋白會(huì)召喚出一連串額外的蛋白質(zhì)，從而在細(xì)胞范圍內(nèi)產(chǎn)生一種全方位的警報(bào)，幫助修復(fù)DNA。如果細(xì)胞不能修復(fù)DNA斷裂，它將導(dǎo)致細(xì)胞死亡——一種有助于阻止突變細(xì)胞復(fù)制(從而阻止腫瘤生長)的自毀機(jī)制。

奧謝說:“有趣的是，即使是一個(gè)突變也會(huì)通過細(xì)胞傳遞一個(gè)全球信號(hào)，從而阻止細(xì)胞分裂和生長。”“這種反應(yīng)阻止復(fù)制，因此細(xì)胞不會(huì)傳遞一個(gè)中斷。”

然而，在抵御DNA病毒方面，索爾克小組發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象:細(xì)胞的反應(yīng)系統(tǒng)以同樣的方式開始(MRN檢測(cè)DNA或病毒突變)，但在病毒的情況下從來沒有發(fā)展到全球警報(bào)信號(hào)。

通常，一種普通的DNA病毒進(jìn)入細(xì)胞核并啟動(dòng)基因來復(fù)制自己的DNA。細(xì)胞檢測(cè)到未經(jīng)授權(quán)的復(fù)制，MRN復(fù)合物抓取并選擇性中和病毒DNA，而不會(huì)觸發(fā)阻止或殺死細(xì)胞的全球反應(yīng)。索爾克大學(xué)的研究人員說，其反應(yīng)強(qiáng)度的差異類似于發(fā)送一條當(dāng)?shù)睾樗瘓?bào)(就DNA病毒而言)的短信，而不是全市范圍的海嘯警報(bào)(DNA斷裂)。MRN對(duì)病毒的反應(yīng)保持局域性，只選擇性地阻止病毒而不是細(xì)胞的復(fù)制。O 'Shea指出，如果每一種傳入的病毒都能引發(fā)類似的強(qiáng)烈反應(yīng)，我們的細(xì)胞就會(huì)頻繁停頓，阻礙我們的生長。

當(dāng)這兩種對(duì)基因組的威脅都存在時(shí)，MRN會(huì)激活DNA斷裂時(shí)的大規(guī)模反應(yīng);沒有MRN對(duì)病毒產(chǎn)生反應(yīng)。這意味著當(dāng)細(xì)胞對(duì)更大規(guī)模的警報(bào)做出反應(yīng)時(shí)，病毒實(shí)際上被忽略了。

“MRN檢測(cè)細(xì)胞和病毒基因組斷裂的要求有著深遠(yuǎn)的影響，”O 'Shea說。“當(dāng)MRN被招募到細(xì)胞DNA斷裂時(shí)，它就不再能夠感知和響應(yīng)進(jìn)入的病毒基因組。因此，對(duì)細(xì)胞基因組的反應(yīng)破壞了宿主對(duì)病毒復(fù)制的防御能力。

O 'Shea說，這也許可以解釋為什么那些導(dǎo)致細(xì)胞DNA高度損傷(如癌癥、化療、炎癥和衰老)的人更容易受到病毒感染的影響。

這項(xiàng)新研究的第一作者、索爾克研究所(Salk Institute)前研究員戈文德•沙阿(Govind Shah)表示:“受損的DNA損害了我們細(xì)胞對(duì)抗病毒感染的能力，而健康的DNA增強(qiáng)了我們細(xì)胞捕捉病毒DNA的能力。”“我們的研究表明，我們可能能夠制造出選擇性殺死癌細(xì)胞的病毒。”

奧謝實(shí)驗(yàn)室的目標(biāo)是利用這一新知識(shí)創(chuàng)造出新的病毒，這種病毒在正常細(xì)胞中被破壞，但在癌細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制。與正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞幾乎總是有非常高水平的DNA損傷。在癌細(xì)胞中，MRN已經(jīng)非常專注于對(duì)癌細(xì)胞DNA斷裂的反應(yīng)，以至于一種經(jīng)過基因改造的病毒可以悄無聲息地潛入細(xì)胞。

“從定義上說，即使在最早期的階段，癌細(xì)胞也有很高的突變率和基因組不穩(wěn)定，所以你可以想象構(gòu)建一種病毒，它甚至可以破壞最早的病變，并被用作預(yù)防措施，”奧謝說。