如果你住在美國(guó)，你不太可能接觸導(dǎo)致結(jié)核病的微生物。事實(shí)上，你遇到微生物的幾率非常低，很容易忽視這種疾病的危險(xiǎn)因素：如果你碰巧攜帶一種易患結(jié)核病的基因，你可能就不會(huì)知道了。

洛克菲勒科學(xué)家的新發(fā)現(xiàn)揭示了這種遺傳變異確實(shí)存在 - 而且這種變異令人驚訝地普遍存在。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一些基因突變，它們使免疫系統(tǒng)能夠?qū)雇患?xì)菌家族 - 分枝桿菌中更普遍存在的細(xì)菌。在兩篇發(fā)表在“ 科學(xué)免疫學(xué)”上的新研究中，他們闡明了使人易受分枝桿菌感染的分子異常。該研究還指出了治療或預(yù)防某些結(jié)核病(TB)病例的策略。

你從未聽說過的最常見的突變

全世界約有五分之一的人感染結(jié)核分枝桿菌，這是引起結(jié)核病的細(xì)菌。其中，只有10%，最多會(huì)出現(xiàn)癥狀 - 因?yàn)榇蠖鄶?shù)免疫系統(tǒng)都有工具來對(duì)抗微生物。然而，當(dāng)這些工具不存在或功能失調(diào)時(shí)，感染會(huì)損害肺部和其他器官，甚至導(dǎo)致死亡。

為了更好地理解為什么只有一些人容易患結(jié)核病，Jean-Laurent Casanova與世界各地的臨床醫(yī)生合作，收集患有活動(dòng)性疾病的患者的DNA樣本。通過分析這些樣本，研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于編碼TYK2酶的基因具有兩個(gè)特定變異拷貝的人來說，患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種遺傳狀況相當(dāng)普遍。

“在歐洲人中，每600人中有一人擁有這種TYK2變種的兩份副本。而在其他人口中，這一比例介于千分之一到千分之一之間 - 這仍然不罕見，”卡薩諾瓦說。他提出這些數(shù)據(jù)，他補(bǔ)充道：“在洛克菲勒，可能有大約四到六個(gè)人患有結(jié)核病的遺傳傾向。” 然而，這并不是說那些人實(shí)際上會(huì)患上這種疾病 - 事實(shí)上，他們可能不會(huì)。

簡(jiǎn)單地說：如果他們不與結(jié)核分枝桿菌接觸，人們就不會(huì)患上結(jié)核病。而在美國(guó)和歐洲，接觸微生物的風(fēng)險(xiǎn)非常低。因此，具有TYK2突變的紐約人可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)現(xiàn)她在遺傳上是脆弱的 - 也就是說，除非她前往微生物猖獗的地方。

卡薩諾瓦說：“在紐約，有人可能有這種突變，他們患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上是零。但如果那個(gè)人去非洲的結(jié)核病醫(yī)院工作，那么結(jié)核病的可能性很高 - 高出一百倍比沒有遺傳變異的人更多。“

從歷史上看，患有TKY2突變的人不會(huì)意識(shí)到她的易感性，直到為時(shí)已晚。然而，現(xiàn)在研究人員已經(jīng)確定了這一風(fēng)險(xiǎn)因素，那些前往結(jié)核病常見地區(qū)的人可以通過基因檢測(cè)來確定他們是否容易患上這種疾病。

免疫學(xué)見解

結(jié)核分枝桿菌屬于一類更廣泛的微生物，稱為分枝桿菌。大多數(shù)這些細(xì)菌無處不在，但無害。

“這些是自來水或三明治中的細(xì)菌。它們無處不在，”卡薩諾瓦說。“但是他們中的大多數(shù)毒力很差 - 與結(jié)核分枝桿菌相比，它們很弱- 所以在絕大多數(shù)人中，它們永遠(yuǎn)不會(huì)引起疾病。”

然而，在一小部分人口中，這些常見的微生物可導(dǎo)致嚴(yán)重感染 - 這種情況稱為孟德爾對(duì)分枝桿菌病或MSMD的易感性。最近，Casanova及其同事發(fā)現(xiàn)了這種病癥的兩種新的遺傳原因，一種導(dǎo)致免疫細(xì)胞蛋白IL-23受體缺乏，另一種導(dǎo)致類似蛋白質(zhì)受體缺乏，IL- 12。

IL-12和IL-23均促進(jìn)γ干擾素的產(chǎn)生，γ干擾素是一種有助于抵抗分枝桿菌感染的分子。當(dāng)細(xì)胞不能以正常水平產(chǎn)生這種干擾素時(shí)，它們變得易受廣泛的，毒性很小的分枝桿菌的影響。換句話說，他們開發(fā)了MSMD。研究人員發(fā)現(xiàn)，在具有影響IL-12和IL-23受體的突變的個(gè)體中，這種病癥的風(fēng)險(xiǎn)最高。

“雖然這兩種蛋白質(zhì)各自都很重要，但它們的功能有點(diǎn)多余。所以大多數(shù)人只缺少IL-12或IL-23就可以了，只有一些人開發(fā)MSMD，”Casanova說。“但如果你缺乏這兩種，那么你的干擾素產(chǎn)量非常低，幾乎可以肯定會(huì)產(chǎn)生這種情況。”

除了闡明MSMD的新遺傳原因之外，這項(xiàng)研究還幫助科學(xué)家們了解為什么TYK2突變可能使人們?nèi)菀谆冀Y(jié)核病。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)酶的功能受到干擾時(shí)，細(xì)胞對(duì)IL-23沒有正常反應(yīng)，因此產(chǎn)生較少的γ干擾素。雖然低干擾素水平可能足以避免毒力較弱的細(xì)菌，但它們不能抵御結(jié)核分枝桿菌等更強(qiáng)的微生物。

Casanova說，這一發(fā)現(xiàn)提出了治療結(jié)核病患者的新策略。

“IL-23的作用是誘導(dǎo)γ干擾素，事實(shí)證明，你可以在藥房購(gòu)買，”他說。“因此，如果你因?yàn)門YK2突變而容易發(fā)生結(jié)核病，那么你可能會(huì)用這種藥物預(yù)防或治療它。”