聯(lián)合丙二酸和甲基丙二酸尿癥(CMAMMA)是一種疾病，其拙劣的名稱是指在受影響的個體的血液和尿液中積累的化學(xué)物質(zhì)的類型，而不是像健康人一樣被代謝或轉(zhuǎn)化為能量。美國的嬰兒在離開醫(yī)院之前會接受某些代謝紊亂的篩查，但CMAMMA無法進行篩查，直到出現(xiàn)癥狀后才能檢測到。

由國家人類基因組研究所(NHGRI)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個小組發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致CMAMMA的基因突變。這項多方面的研究發(fā)表于2011年8月14日的“ 自然遺傳學(xué) ”雜志在線期刊上，該研究使研究人員能夠了解CMAMMA的原因，并確定成人的病情表現(xiàn)。

CMAMMA患者可出現(xiàn)多種癥狀。患有CMAMMA的兒童可能會因發(fā)育遲緩和體重增長而無法成長。在那些被確定為成人的人中，癥狀可能包括可以模仿阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥的精神病表現(xiàn)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

“以前的報告表明這是兒童時期的一種嚴(yán)重疾病，”資深作者，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士，NHGRI遺傳與分子生物學(xué)研究所研究員說。“我們的數(shù)據(jù)顯示，盡管一些患者可以在年輕時表現(xiàn)出癥狀，但其他患者則表現(xiàn)為患有神經(jīng)和精神疾病的成年人。”

研究人員確定了由ACSF3基因編碼的酶CMAMMA的遺傳原因，當(dāng)突變時，它會破壞體內(nèi)某些有機酸的正常代謝。該酶在?；o酶A合成酶(ACS)家族中。CMAMMA是與ACS家族成員相關(guān)的第一種疾病。

“我們的身體依賴于特定的酶來分解和處理食物中的氨基酸。這種新陳代謝包括氨基酸生物化學(xué)轉(zhuǎn)化為有機酸的階段。我們發(fā)現(xiàn)了一個重要基因在一個全新的功能途徑中的作用。影響人體的有機酸代謝，“Venditti博士說。這個整齊的生化包裝上的蝴蝶結(jié)是研究人員發(fā)現(xiàn)ACSF3定位于線粒體，這是一種主要負責(zé)細胞內(nèi)能量供應(yīng)的細胞器。

雖然甲基丙二酸血癥 - CMAMMA中兩種毒性輸出之一的增加 - 本身可能有其他遺傳原因，但研究人員得出結(jié)論，CMAMMA有一個獨特的原因。與大多數(shù)代謝紊亂一樣，CMAMMA是一種常染色體隱性遺傳病。當(dāng)受影響個體的DNA含有兩個基因突變拷貝時，就會出現(xiàn)這種疾病的癥狀。

研究人員在一名女性的基因發(fā)現(xiàn)中，她的DNA樣本和她父母的DNA樣本進行了外顯子組測序。這是一個過程，在這個過程中，DNA樣本通過一個測序設(shè)備運行，該測序設(shè)備只列出了含有蛋白質(zhì)編碼基因的完整遺傳密碼的1%到2%的化學(xué)堿基的順序。整個基因組序列在四個字母的基因組字母表中占據(jù)了30億個代碼字母; 外顯子組只是這項工作的一小部分，但重點是蛋白質(zhì)的代碼。測序在NIH Intramural Sequencing Center(NISC)進行，由NHGRI給藥。

外顯子組測序鑒定了可能解釋該疾病的12種可能基因的改變。研究人員將注意力集中在ACSF3上，其中包含了一種被認(rèn)為局限于線粒體的酶的代碼。研究人員在每個未受影響的父母身上發(fā)現(xiàn)了該基因的一個突變拷貝，并且在患有這種疾病的女性中發(fā)現(xiàn)了兩個突變拷貝。

研究人員在另外8個受影響的個體中的7個中找到了同一基因的突變。雖然有5名患者接受了兒童診斷，但其中4名患者接受了成人CMAMMA診斷，并且正在經(jīng)歷癲癇發(fā)作，記憶力減退，精神問題和認(rèn)知能力下降。

研究人員利用一種新的臨床策略發(fā)現(xiàn)，CMAMMA可引起成人不同的疾病癥狀。他們篩選了NIH的ClinSeq TM數(shù)據(jù)庫中的外顯子組序列數(shù)據(jù)，找到了一位先前未確診的66歲女性患者的數(shù)據(jù)，該女性患有兩種ACSF3突變。她最初提供的DNA用于研究冠狀動脈疾病。然后他們發(fā)現(xiàn)她有CMAMMA的告訴生化特征和其他相關(guān)癥狀。

“這是一種令人興奮且新穎的診斷人類疾病的方法 - 采用基因組優(yōu)先方法，”醫(yī)學(xué)博士共同作者兼NHGRI遺傳病研究處處長Leslie G. Biesecker說。“通過首先分析基因組數(shù)據(jù)，我們能夠識別出與我們預(yù)測的癥狀和表現(xiàn)形態(tài)非常不同的患者。這是一種擴展我們對人類遺傳疾病認(rèn)識的新方法。”

他們還鑒定了一些未受影響的個體，其中一個突變基因拷貝，其中包括來自ClinSeq TM數(shù)據(jù)庫的另外四個，以及6個人的外顯子組存儲在1000個基因組項目數(shù)據(jù)集中，這是一個廣泛的人類遺傳變異目錄。

CMAMMA以前被認(rèn)為是一種非常罕見的病癥，醫(yī)學(xué)文獻中只報道了少數(shù)病例。該研究將CMAMMA的預(yù)測發(fā)生率從先前的粗略估計值(可能是數(shù)十萬)增加到現(xiàn)在的約30,000。“基于這項研究，CMAMMA可能是最常見的甲基丙二酸血癥形式之一，也許是最常見的先天性新陳代謝錯誤之一，”Venditti博士說。先天性新陳代謝錯誤包括一類遺傳性疾病，其中身體無法將食物正常轉(zhuǎn)化為能量。

研究人員還在具有神經(jīng)退行性綜合征的CMAMMA犬中發(fā)現(xiàn)了ACSF3基因突變，證實了該基因及其在脊椎動物物種中的途徑。然而，CMAMMA的犬形式非常罕見，并且不能廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)學(xué)。

“有幾十年的生物化學(xué)研究和關(guān)于這個基因家族的大量出版物，”Venditti博士說。“我們的發(fā)現(xiàn)增加了對該途徑的基本理解以及ACSF3編碼的新型代謝酶的功能，可能有助于我們?yōu)槲磥淼腃MAMMA患者開發(fā)治療方法。”