CAR-T是細胞療法的超級戰(zhàn)士血清：你拔出一個免疫細胞士兵，給它注射一劑新基因，并將增強細胞送回宿主身體 - bam!突然間，主人有一大堆美國隊長式的超級動力細胞，準備應對癌癥和各種細胞敵人。

毫無疑問，CAR-T將徹底改革癌癥治療。去年，免疫細胞技術的幾種變體贏得了FDA對血癌的批準;隨著大型制藥公司投入數(shù)十億美元開發(fā)技術，更多的肯定會來。

然而，一小群聰明的科學家已經(jīng)在思考：CAR-T可以做得更多嗎?

對于賓夕法尼亞大學的Michael Milone博士來說，答案顯然是肯定的：有可能“開放這種抗癌技術的應用，以治療更廣泛的疾病，包括自身免疫和移植排斥， “ 他說。

它可能引發(fā)“細胞免疫治療的下一波浪潮”，斯坦福醫(yī)療中心的埃弗里特邁耶博士說，他利用這項技術來幫助胰島移植。胰島是胰島素生成細胞的簇，其被I型糖尿病中的免疫細胞破壞。

隨著CAR-T在2019年之前準備好進行自身免疫試驗，這就是正在進行中的工作。

內(nèi)戰(zhàn)

在癌癥治療中，通過類似于透析的過程提取一種稱為殺傷性T細胞的免疫細胞，并給予幫助它們識別各種類型的血癌的基因。

這些癌癥的罪魁禍首是罪魁禍首?B細胞。通常這些細胞是免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分：它們制造和部署抗體，這些抗體會捕獲侵入性細菌并將它們夾在芽中。

但當B細胞變得流氓時，它們會引發(fā)多種致命的血癌。更重要的是，B細胞有時會抽出能夠將健康組織誤認為感染的抗體。在自身免疫疾病中，抗體標記在正常細胞上，將它們標記為危險，這反過來引起T細胞的猛烈攻擊。這些自身免疫攻擊導致I型糖尿病，其中胰島素生成細胞被身體自身的免疫細胞和狼瘡屠殺，其中來自肺，心臟，大腦和腎臟的組織被友好火災捕獲。

目前沒有治療自身免疫性疾病的方法。對于嚴重的病例，免疫抑制藥物可以提供幫助，但它們會增加感染和癌癥的機會。

早在2016年，Milone的團隊就有了一個特別的時刻：在傳統(tǒng)的CAR-T治療中，T細胞經(jīng)常被設計成針對癌性B細胞。如果同樣的超級士兵可以追捕導致自身免疫的B細胞怎么辦?

“我們認為我們可以采用這種技術，這種技術非常適合殺死體內(nèi)所有B細胞，特別針對制造導致自身免疫性疾病的抗體的B細胞，”Milone當時表示。

研究作者Aimee Payne博士補充說：“僅針對引起自身免疫的細胞一直是該領域治療的最終目標。”

在一個概念驗證中，該團隊采取了尋常型天皰瘡(PV)，一種自身免疫性疾病，導致皮膚逐漸脫落，幾乎總是致命的。該團隊首先找出了哪些B細胞產(chǎn)生致病抗體。像大多數(shù)細胞類型一樣，B細胞在其表面上具有特定的蛋白質“條形碼” - 引起PV的B細胞亞型具有被稱為Dsg3的特定蛋白質(是的，生物學家不是最好的給予蛋白質的吸引人的名字)。

賓果，目標獲得。接下來，該團隊構建了一個抓住Dsg3的蛋白質“爪”。該爪是“嵌合自身抗體受體” - 或CAR-T中的“CAR”。用爪子武裝，然后將遺傳增強的T細胞注入小鼠體內(nèi)。

結果令人震驚。佩恩說：“我們能夠證明這種治療方法可以殺死所有Dsg3特異性B細胞，這種方法可以證明這種方法的有效性，”而不會傷害其他B細胞。

關于治療的最好的部分?它是即插即用的：改變CAR，可以靶向任何類型的B細胞 - 并可能治療任何由野生抗體引起的自身免疫性疾病。

Block上的新T

到目前為止，CAR-T中使用的T免疫細胞都是殺傷性T細胞。

然而，這些殺手只是免疫細胞動物園的一小部分。新競爭者?T調(diào)節(jié)細胞或Tregs。

Tregs是免疫系統(tǒng)的殺手。他們在吵鬧之前關閉了聚會，從而抑制了免疫攻擊失控。自身免疫性疾病通常由無效的Tregs引起或加劇。原因尚不清楚：有時他們有遺傳缺陷，或者他們可能因為環(huán)境中的某些東西而抵制激活。無論如何，Tregs在自身免疫性疾病方面都失敗了 - 這使得它們成為CAR-T的有希望的候選者。

在Treg增強的前身是Txcell，一家位于法國Valbonne的創(chuàng)業(yè)公司。兩年前，該公司開始嘗試給予Tregs他們自己的抗炎癥蛋白質爪子。

這距離傳統(tǒng)的CAR-T還有很大的進步。TxCell不是針對細胞上的特定條形碼，而是設計Tregs，它是由自身免疫攻擊破壞的特定類型組織的家。

“例如，”TxCell首席執(zhí)行官Stepane Boissel解釋說，“如果你患有多發(fā)性硬化癥，那么抗原就會特異性存在于大腦中。如果你患有克羅恩病，那么抗原就必須存在于腸道內(nèi)。事實上，鑒于大量相關抗原，我們相信我們的技術可能比腫瘤學中的CAR-T細胞療法具有更大的潛力。“

遠在TxCell管道上的是一種工程化的Treg，它可以幫助治療I型糖尿病，其中免疫細胞攻擊胰腺中釋放胰島素的細胞。沒有胰島素，身體難以維持正常的血糖水平，導致糖尿病。

溫哥華不列顛哥倫比亞大學的研究員Megan Levings博士與TxCell就該項目進行了合作。2016年，Levings和團隊發(fā)表了一篇論文，顯示Tregs通過CAR“蛋白質爪”增強可能有助于抑制對器官移植的免疫反應。

“這項工作提供了我們認為的第一個概念證據(jù)，即CAR Tregs有可能用于治療，”Levings團隊當時寫道。

就在去年，Meyers通過一項新的研究支持了這些數(shù)據(jù)，該研究表明，工程化的Tregs可以讓小鼠更好地進行胰島移植。我們清楚地表明，攜帶Tregs的CAR-T是一個“強大的新平臺，對許多免疫疾病非常靈活，”Meyers說。

“在紙面上，這是一種非常強大，非常有針對性，非常有針對性的治療方法，”Boissels說。“同樣，我們必須保持謹慎，但如果它有效，我們可能會針對一大堆疾病。如果你結合所有自身免疫性疾病......自身免疫性疾病領域可能是世界上最大的醫(yī)藥市場。“

TxCell的目標是在明年推出第一項用于促進器官移植的CAR-T試驗，這將是CAR-Tr??egs首次在人體中進行測試。盡管可能不是一帆風順，但之前的癌癥CAR-T試驗可能有助于為批準鋪平道路。

用于自身免疫的CAR-T仍處于早期階段。如果沒有長期數(shù)據(jù)，很難說抑制抑制因素是否會導致感染和癌癥等副作用。

但對于那些患有自身免疫性疾病和器官排斥反應的人來說，CAR-Tr??egs代表了一種全新的可能性，可以改變CAR-T治療癌癥的治療方法。

這絕對是令人興奮的事情。